预后评估 [生物学特性及预后评估探讨]

生物学特性及预后评估探讨

方法与回顾分析 2015年1月-2017年6月我院神经外科接受治疗的61例低 级别胶质瘤患者的临床资料，男性35例(57.4%)，女性26例 (42.6%)，平均年龄(40.6±3.2)岁。根据肿瘤部位分为岛叶 胶质瘤组(n=21)和其他脑叶组(n=40)，评估两组患者的组织 及分子病理学特征，并通过随访获得患者的无进展生存期 (progressionfreesurvival，PFS)和总体生存期 (overallsurvival，OS)。结果与幕上其他脑叶起源的肿瘤 相比，岛叶胶质瘤组表现出更高的异柠檬酸脱氢酶 -1(Isocitratedehydrogenase-1，IDH1)基因突变率(90%)和 MGMT(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase)启动子甲 基化发生率(76%)，且低级别岛叶组胶质瘤患者具有更长的 PFS(P＜0.05)和OS，但是对OS的影响未见明显统计学意义(P ＞0.05)。结论岛叶低级别胶质瘤同颅内其他部位的胶质瘤 相比具有更为良好的生物学特性，患者接受积极治疗后可获 得较好的预后。关键词：低级别胶质瘤；
肿瘤部位；
IDH1突 变；
MGMT启动子甲基化岛叶胶质瘤在颅内肿瘤中相当常见， 并且多以低级别胶质瘤为主[1]。岛叶的解剖位置极其特殊， 位于大脑外侧裂深部，毗邻大脑中动脉、基底节等重要结构[2-3]。而位于岛叶的胶质瘤与其他部位的肿瘤相比，有着 生长缓慢，侵袭性低的特点。研究表明肿瘤的发生部位与肿 瘤的基因异质性有关[4-5]，不同部位的肿瘤具有不同侵袭 性[6]，会带来不同的预后[7-8]。近年来以IDH1突变、MGMT 启动子甲基化、1p/19q联合缺失等分子病理学特征的发现提 高了临床医生对胶质瘤的肿瘤异质性及生物学特性的认知。

大量研究表明具有相似组织病理学特征和级别的胶质瘤往 往有着不同的的分子病理特性，而这些分子病理学指标往往 能够预示着肿瘤的预后与放化疗的敏感性。本文通过对我院 收治的低级别胶质瘤患者的临床特征、组织病理、分子病理 结果进行回顾分析，再结合患者临床预后资料，对岛叶低级 别胶质瘤的生物学特性及预后的关系进行探究。对象和方法 1对象2015年1月-2017年6月于我院就诊病理证实为WHOⅡ级 的低级别胶质瘤患者61例，根据肿瘤的发生部位分为肿瘤累 及岛叶胶质瘤组21例，累及其他脑叶胶质瘤组40例(包括累 及其他单一脑叶或累及两个脑叶以上病例)。两组患者年龄、 性别、手术方式、术后放疗、化疗、KPS评分等基本资料无 统计学差异(表1)。纳入标准：1)肿瘤累及幕上各脑叶者；

2)术后肿瘤全切并接受规范放疗及辅助化疗者；
3)进行分子 病理指标检测者。2方法回顾性分析患者的临床资料，包括 术前KPS评分，组织病理，分子标记物，影像学证实肿瘤进 展日期，死亡日期，最后一次随访日期。IDH-1R132基因突 变采用直接测序法检测，MGMT分子甲基化采用甲基化特异性PCR检测法，具体检测方法参考文献[9，10]。无进展生存期 (progression－freesurvival，PFS)定义为接受手术到患者 复发的时间；
总体生存期(overallsurvival，OS)定义为接 受手术到患者死亡的时间。根据患者的分子病理学特征和无 进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)，对岛叶胶质瘤的生物 学特点与预后的关系进行初步探究。3影像学检查及随访患 者均在我院行磁共振检查，包括术前以及术后每3个月随访 影像资料，每3个月在我院胶质瘤门诊对患者进行随访，包 括影像学分析及身体状况检查，并将资料录入我科胶质瘤数 据库.4统计学处理数据统计采用SPSS20.0，计量资料以-x± s表示，组间比较采用t检验；
计数资料以例数、百分比表示， 组间比较采用χ2检验；
生存分析采用Kaplan-Meier生存分 析，差异显著性用log-rank法检验，P＜0.05为差异有统计 学意义。

结果 1低级别胶质瘤组织病理学岛叶胶质瘤患者21例中，弥 漫性星形细胞瘤10例，少突胶质细胞瘤8例，少突-星形细胞 瘤3例。其他脑叶起源的胶质40例瘤中，弥漫性星形细胞瘤 14例，少突胶质细胞瘤16例，少突-星形细胞瘤10例。组间 各型组织病理无统计学意义。见表2。2IDH1突变的检测本研 究的61例患者中IDH1基因存在突变的患者共43例，IDH1野生 型共18例。21例岛叶胶质瘤患者中，19例患者存在IDH1基因 突变(90%)。40例肿瘤累及其他脑叶的患者中，24例患者存在IDH1基因突变(60%)。各组间差异有统计学意义，P=0.045。

3MGMT启动子甲基化61例患者中MGMT启动子甲基化患者共41 例，MGMT启动子未甲基化共20例。其中，岛叶胶质瘤组的21 例患者中，MGMT启动子甲基化者共16人(76%)。胶质瘤位于 其他脑叶的40例患者中，MGMT启动子甲基化有25人(62.5%)。

各组间差异有统计学意义，P=0.037。4低级别胶质瘤患者的 生存及预后通过对入组的61例低级别胶质瘤的生存分析，岛 叶胶质瘤组的21例患者较累及其他脑叶组的患者具有更长 的PFS(30.0月vs28.1月，P=0.037)和OS(30.0月vs29.0个月， P=0.216)。两组间PFS比较具有统计学意义而OS的差异无统 计学意义(图1)。

讨论 研究显示岛叶胶质瘤占颅内胶质瘤的25%[1]，这个部位 的肿瘤以低级别胶质瘤更为常见[11]。起源于岛叶的胶质瘤 与其他部位的相同组织病理级别的肿瘤相比，生长更为缓慢， 侵袭性也更低[12]。由于岛叶低级别胶质瘤这种较良性的生 物学特性，加之肿瘤手术所伴有风险极高的并发症[13-14]， 这都使得对于岛叶胶质瘤手术切除的必要性充满了争议 [15-16]。2016年起最新版的WHO中枢神经系统肿瘤分型中强 调了分子病理指标对肿瘤诊治的意义，尤其是IDH1、MGMT等 明星分子指标对肿瘤预后及治疗敏感性的参考价值。而本次 临床实验就是基于上述的分子病理指标IDH1及MGMT启动子 甲基化的检测来分析岛叶胶质瘤的生物学特性及预后的关系。IDH1是参与体内糖代谢三羧酸循环的一种酶[17]。IDH1 基因突变见于多种WHOⅡ级WHOⅢ级的星型细胞肿瘤、少突胶 质细胞肿瘤及继发性胶质母细胞瘤[18]。临床上，IDH1基因 突变的胶质瘤患者较IDH1野生型的患者会有更好的预后 [19-22]。分子病理学显示岛叶低级别胶质瘤与其他部位起 源的低级比胶质瘤相比具有更显著的IDH1突变率，这预示岛 叶胶质瘤患者的预后更好。这种显著的IDH1阳性率结果与之 前TangC团队研究结果相一致[23]。已经有研究证实位于额 叶的胶质瘤有着较高的IDH1阳性率[5,7,24]。而岛叶与额叶 在室管膜下区毗邻甚至重叠(subventricularzone，SVZ)， 这个部位存在神经前体细胞，这说明起源于岛叶的胶质瘤与 起源于额叶的胶质瘤可能是来自于共同的肿瘤前体细胞，而 该部位起源的肿瘤细胞具有IDH1阳性率高的特性。这或许可 以解释为什么岛叶部位起源胶质瘤具有比其他部位胶质瘤 相对更高的IDH1突变率。MGMT是细胞内的一种DNA修复蛋白， 它的作用是保护肿瘤细胞免受诸如替莫唑胺等烷化剂的杀 伤作用[25-28]。当MGMT基因发生甲基化后该基因表达沉默， 肿瘤对化疗药替莫唑胺的敏感性提高，所以MGMT甲基化的患 者的预后理论上会好于MGMT未甲基化的胶质瘤患者[26-28]。

MGMT启动子甲基化是另一项提示预后的分子指标。本次研究 结果显示岛叶组患者中MGMT甲基化明显多于肿瘤位于其他 脑叶者。该结果表明岛叶肿瘤患者对目前胶质瘤治疗中的化 疗药替莫唑胺敏感，患者在接受常规手术治疗后，积极服用化疗药应可以获得更好的预后。本文中岛叶胶质瘤组的患者 较肿瘤累及其他脑叶组具有更长的PFS(30.0vs28.1个月)和 OS(30.0vs29.0个月)，但是总生存期的差异不具有统计学意 义。考虑为本实验各组患者均为低级别胶质瘤患者，加之患 者均接受了规范的手术肿瘤全切及术后放化疗，所以治疗后 普遍生存期较长，30个月的随访时间相对短而未能体现出总 体生存期的差异。岛叶胶质瘤组患者的高IDH1突变率及MGMT 启动子甲基化发生率均提示患者预后较好及治疗敏感，而该 生存分析结果也与之相符。综上，岛叶低级别胶质瘤与幕上 大脑半球其他部位的低级别胶质瘤相比具有更显著的IDH1 突变率和MGMT甲基化的发生率，这些经典分子指标提示该类 肿瘤患者术后对放化疗敏感，预后好，并且两组生存分析结 果也与之相符。以上结果说明岛叶低级别胶质瘤的生物学特 性与其他部位胶质瘤不同，接受手术切除、放化疗为辅的综 合治疗后，患者可从中获得较好的预后。