固定效应模型相关性 生物学效应与偏头痛之间的相关性

生物学效应与偏头痛之间的相关性

2PACAP的生物学效应 PACAP是一种具有广泛生物学功能的多肽。PACAP在神经 系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统及免疫系统等机体 各个系统中均发挥着重要的作用。在神经系统中,PACAP作为 一种作用于垂体的激素,发挥重要的神经递质和神经调质的 作用,在发育神经系统中起着神经保护、抗凋亡和诱导分化 的作用。Shuto等研究发现PACAP对成神经细胞的增殖及分化 起着调控作用。Monaghan等［4］研究发现小剂量的PACAP具有刺激神经母细胞瘤轴突生长的作用。PACAP还可以刺激嗜 铬细胞瘤的细胞轴突生长。PACAP与PAC1相结合后,可以激活 多种信号通路,从而抑制细胞凋亡蛋白caspase-3的活性而 对抗凋亡。Goursaud研究发现,PACAP可激活cAMP/PKA信号途 径,抑制caspase-3/9的活性,增加Bcl-2基因的表达,从而减 少神经毒性因子对小脑颗粒细胞的损伤,促进小脑颗粒细胞 迁移。在心血管系统中,PACAP可调节心肌纤维的收缩力,收 缩节律,抑制心肌纤维化,保护心肌细胞对抗氧化应激和缺 血损伤,并具有明显的舒张血管的作用,对颅内外血管均有 明显的舒张作用［5］。Schytz等［6］研究发现,PACAP-38 可以扩张颞浅动脉,并且增加大脑中动脉的平均血流速度。

有研究发现PACAP在缺血性心肌组织中表达明显升高。

Boglarka等也证明了PACAP在保护心脏方面的作用。另有研 究发现,PACAP具有促进心房钠尿肽分泌的作用,从而达到降 低心脏交感神经活性、抑制心肌细胞凋亡的作用。在消化系 统中,PACAP可以促进组胺分泌,调节胃蛋白酶原的释放,胃 酸的生成。已知胰腺中也存在PACAP,除可刺激胰岛素的生成 外,还可刺激胰淀粉酶和胰脂肪酶的释放。研究发现,PACAP 可以刺激体外培养的HIT-T15-G细胞,一种胰腺细胞的cAMP 增加,从而引起胰岛素的分泌。在呼吸系统中,PACAP参与肺 局部血流的调节,扩张支气管,对气道阻力也具有调节作用, 已知敲除PACAP基因会引起新生大鼠猝死。PenaF研究表明, 在体外实验中,PACAP以剂量依赖的方式,增加呼吸频率,降低呼吸幅度。这提示PACAP可能作为一种神经递质,刺激前包 钦格复合体,一个脑干产生呼吸节律的重要解剖基础,来达 到调节呼吸节律的作用［7］。PACAP还广泛参与机体免疫系 统的调节,可以调节促炎因子和炎症趋化因子的生成和释放。

在实验性自身免疫型脑脊髓炎(EAE)模型中,研究者观察到 PACAP可抑制促炎因子(TNFα、IFNγ、IL-17)的释放,促进 抗炎因子的产生,调节调节性T细胞(Treg细胞)的分化［8］。

另外,PACAP还参与了2型糖尿病患者胰岛素分泌的调节,也 是一种潜在的治疗糖尿病的靶标。总之,PACAP的生物学效应 是十分广泛的,在机体各大系统中均起着重要的作用。

3PACAP与偏头痛 近年,PACAP在头痛中的作用受到越来越多的关注。有3 方面的研究表明PACAP参与了偏头痛的发病：①在刺激小鼠 上矢状窦后,颅内循环中的PACAP水平会升高［9］；
②在偏 头痛发作时,患者血浆中的PACAP水平升高［10］；
③对患有 偏头痛的患者静脉输注PACAP会引发患者出现偏头痛样反应 ［5］。让人困惑的是内源性的PACAP源自哪里以及全身的 PACAP是如何诱发偏头痛的。已知PACAP是一个大分子物质, 无法透过血脑屏障,这就提示PACAP的相关靶标可能存在于 血脑屏障外。最近一项研究发现,静脉输注PACAP-38会引起 颅外血管的显著扩张,而非颅内血管,发生在偏头痛样反应 之前,对曲坦类药物敏感。偏头痛是一种十分复杂的疾病,受 到遗传和环境因素的影响。有证据表明真性偏头痛的发生是源自于中枢神经系统。脑干区域、三叉神经系统以及副交感 神经系统在原发性头痛的发病中起着重要的作用。耳神经节 和蝶腭神经节的细胞体共同储存VIP/PACAP和NO合酶；
其中 一小部分细胞也包含乙酰胆碱转移酶,用以合成乙酰胆碱。

三叉神经节和三叉神经尾核包含一部分神经元,它们只储存 PACAP,而不储存VIP。有趣的是,含有降钙素基因相关肽 (CGRP)的感觉神经纤维(可能源自于三叉神经节)投射至颅 内副交感神经节,而且在蝶腭神经节的卫星胶质细胞中存在 CGRP受体。这些发现从细胞形态学的角度证明副交感神经和 感觉神经之间存在相关性。当PACAP被释放后,它可能与三种 G蛋白耦联受体相结合,VPAC1/VPAC2或PAC1受体激活后,通 过活化腺苷酸环化酶引起cAMP增加。其他第二信使系统,包 括磷脂酶C和磷脂酶D,可能与腺苷酸环化酶同时被激活。临 床试验已经证明PACAP而非VIP可以诱发偏头痛样头痛,从而 揭示PAC1受体可以作为一个治疗偏头痛的潜在靶标。研究发 现硝酸甘油或PACAP-38全身给药会导致PACAP野生型大鼠畏 光和脑膜中动脉扩张。总之,目前PACAP参与偏头痛发病的具 体机制尚不明确,可能与以下几方面相关：①三叉神经血管 学说,这是偏头痛发病机制中的重要学说之一。VPAC和PAC1 受体活化会增加细胞内的cAMP水平。而动物实验表明,cAMP 水平升高可以导致三叉神经系统敏化［11］。这提示PACAP 可通过活化VPAC受体,致使三叉神经敏化,诱发偏头痛；
②颅 内血管扩张理论,Copenhagen研究组发现静脉灌注PACAP-38会诱发健康人群头痛,导致无先兆偏头痛患者出现延迟的偏 头痛样反应(平均6h以后)。研究还发现PACAP-38会引起颅内 血管的扩张。推测PACAP-38是通过舒张血管诱发的偏头痛 ［5,12］。在最近一项PACAP与VIP的头对头研究中,研究者 发现静脉输注PACAP-38所诱发的偏头痛与颅外血管的持续 扩张有关［12］；
③肥大细胞脱颗粒机制,Theoharides等研 究发现肥大细胞脱颗粒可能参与了偏头痛的发病。肥大细胞 包绕脑血管与脑膜血管,与副交感神经和感觉神经纤维密切 相关。而且,肥大细胞脱颗粒会引起支配硬脑膜的C纤维活化。

而PACAP-38即可通过引起肥大细胞脱颗粒而引发偏头痛。

4问题与展望 综上所述,PACAP的生物学功能十分广泛,在机体各大系 统中均发挥着重要作用,尤其近几年的研究表明它与偏头痛 的发生具有密切的相关性,而其具体作用机理尚有待进一步 研究,并给偏头痛的早期诊断提供了一种的新的潜在生物学 标记物。