药物代谢在药品开发中的作用|药物代谢的作用

药物代谢在药品开发中的作用

1药物代谢动力学在新药设计中的作用 药物代谢动力学性质是除药效外考察新药的另一个重要筛选指标。低毒性、 稳定的作用时间以及良好的生物利用度是理想药物不可或缺的3个要素。然而很 多药物并不能满足临床要求，出现的间题可能为毒性太高、代谢太快、药效强度 不大、吸收不好生物利用度低等。因此根据药物代谢试验反映出来的间题需要对 药物的hot-spot进行该造。

1. 1对药物分子进行改造，使其在体内不经代谢对先导药物进行结构改造 可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物。在体内不经代谢，可以避免系 统酶对药物分子的生物转化，从而减少甚至避免活性代谢产物或者毒性代谢产物 的产生。由焦磷酸盐改造而来的骨吸收抑制剂双磷酸盐(hisphosphonates)正是如 此。在体外焦磷酸盐可以通过与磷酸钙的结合从而阻止磷酸钙晶体的进一步变化， 但焦磷酸在体内较易水解，无法实现与磷酸钙的结合，但如果将焦磷酸中的P-O-P 键用P-C-P键取代时，可以得到与焦磷酸盐有相似活性的双磷酸盐，其在体内的 代谢途径只有肾排泄。因此，这类安全、低毒的药物在药物设计中常被应用。但 是体内存在多种代谢酶，作用底物广泛，因此机理开发药物较难得到。

1.2对药物分子进行改造，增强其代谢稳定性大部分药物进人体内要经过 P450酶系统的作用，经过酶的处理，药物活性大多减弱或者消失，若对药物进行 分子改造，阻止其被酶处理快速失活，则可相应增强药物效果。最早用于口服的 头抱菌素类药物头抱菌素111(先锋霉素111，cephaloglycin)在体内吸收后被代谢为去乙酞头抱霉素111，其体外抑G菌的作用减弱为母药的1/4-1/8。若将药物分子 中的)后，代谢稳定性增加。

1. 3对药物分子进行改造，增大其生物利用度，降低其毒性有些药物在研 发初期发现生物利用度较低，可以对原药进行修饰，从而达到增大其生物利用度 的目的。例如，氨节西林(ampicillin)亲脂性较差，口服用药只吸收300Io-400Io， 将极性基团梭基醋化后生成匹氨西林(pivampicillin)，口服吸收好，在体内经水解 后产生氨节青霉素而发挥作用。同样道理，如果研发初期发现原药毒性较大，努 力找到原药的关键化学部位，对其进行尝试性的改造，从而进一步挖掘出毒性较 小的修饰物。

2药物代谢研究在筛选新药方面的作用 对药物代谢产物的分析和研究将会给新药的开发提供很多思路和方法。现 在广泛采用的方法是利用多种高通量体外筛选模型对药物的代谢特征进行筛选， 以便在新药开发早期就确定待筛选的继续研究价值。部分药物进人体内经过代谢， 产生的代谢产物的相应药效反而增强，高于原药相应药效，这时就可以合成此代 谢产物作为新一代的替代药物。例如:第二代抗过敏药去梭氯雷他定 (desloratadine)的开发，在对氯雷他定((loratadine)药物代谢研究中发现，氯雷他定 在消化道被代谢掉乙氧碳基侧链后，生成的去梭氯雷他定的活性反而增强。虽然 这种情况发生的几率较小，但药物的代谢活化可以为寻找新药提供直接的线索。

3药物代谢研究在促进中药现代化方面的作用 在欧美等西方国家，中医药理论尚未被广泛理解和接受，而中医药要想有 突破性的发展，必须打进西方医药市场。现在禁锢中医药的是活性成分不明，作 用机理不能用化学药物代谢动力学的方法诊释。药物代谢研究是实现中药现代化 的一把重要钥匙，部分中药的体内体外活性差异巨大，可以在体外设计出与体内 相似的生物环境来代谢中药提取物，从而进一步分离发现新的有效物质。但是同 时中药提取物除了受胃肠道的代谢外，还会受到其他系统组织的影响，代谢产物 繁多，因而分离鉴定难度较大。

单方及复方中药，都是一个庞大的系统，其药理活性的表现是多个单体化 学物质共同作用的结果。辨证论治、君臣佐使等原则又是中医用药的精髓，整体 观思想又是中药研究的一大特点，也是中药药动学研究应遵循的指导思想。然而 近年来对中药药物代谢动力学研究分有限，中药药物代谢动力学发展阻力依然很大。中药要实现现代化，①要突破现在流行的单组分药物代谢动力学模型的方法， 建立以中药多个单体化学物质为基础总量统计矩药动学数学模型的方法;②一个 良好的符合中医药特性的数学模型是必不可少的，在中药药物代谢动力学中的许 多理论瓶颈间题都可以尝试用总量统计矩数学模型解决;③中药谱效学与中药药 物代谢动力学的联合使用，开拓了中药现代化的新思路;最后，代谢组学的介人， 将会极大的解决中药及其复方的药物代谢动力学间题。

4药物代谢研究在促进合理用药方面的作用 现代用药的一个特点就是多药并用，而其负面作用是不良事件的显著增加。

造成药物不良反应增加的一个原因就是药物之间易发生代谢性相互作用。钙通道 阻滞剂美贝地尔与其他药物尤其是心血管类药物合用时，会发生代谢性药物相互 作用不良反应，原因就是其为强的肝药酶(CYP3A4)抑制剂。与美托洛尔合用后 能使其血药浓度增加4-5倍，从而导致严重心动过缓，有4例发生严重心源性休克， 其中1例死亡;与环抱素合用后能使其血药浓度增加2-3倍，进而产生严重的肾毒性 和氮质血症。

5研究前景与展望 药物基因组学是近年来发展的一门新兴学科，其中药物应答是药物基因组 学的关键。由于药物基因的差异影响了药物代谢转化和动力学，因此，在基因水 平上对人体进行研究为药物代谢动力学研究提供了一个新的思路，如由于分子生 物学的发展使药物代谢酶转基因细胞系研究得以实现。

在新药开发的任何阶段都离不开药物代谢动力学的参与，在每个阶段药物 代谢动力学研究结果都起到左右候选化合物命运的作用。因此，运用药物代谢动 力学对化学物质进行ADME评价与分析，评估化学物质活性最强时的最佳化学结 构，尽早排除无用候选化合物，筛选出潜力化合物。然而处于初始阶段的中药复 方代谢产物研究仍然缺乏科学的系统研究以及适当具体方法的指导。因此，摸索 出一个中药复方代谢研究的通用方法，阐释中药复方的作用机理，分析中药复方 的具体活性物质成分是当前中药新药研发的症结所在，这对中药的国际化及现代 化都有重要意义。