70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识,在经 过大量的实验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成 就[4,5]。当人类迈入2000年的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的 发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物,尤以后者更 为突出。
一、利福霉素类 在结核病的化疗史上,利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着 RFP的发现,世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮,相继产生了数个具有抗 结核活性的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素类药物 中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓 度(MIC)是低的(0.06 μg/ml),而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25~16.0 μg/ml)。
此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围,又提示RFP耐药菌株对 RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高达31%。在MIC0.5 μg/ml的结核分支杆菌 株,或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA 生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7],可能与其 血浆浓度低有关。有研究结果表明,RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 0.49 μg/ml,比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因,可能与RBU的口服生物 利用度和血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%~20%,后者仅为RFP的25%。临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结 果表明,在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中,RBU和RFP的效果几乎 相等[8]。但已有研究表明,RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648(KRM-1648):苯并恶嗪利福霉素-1648属于 3-羟-5-4-烷基哌嗪,为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16 ~32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优 于RFP 10 mg/kg,与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类 的交叉耐药也必然是一问题,但纲谷良一[9]认为:由于KRM-1648比RFP有更强 的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明,KRM-1648、RBU和RFP 这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine, DL473, RPE, RPT):RPT又名环戊基哌 嗪利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就 已着手研制,并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11] 报告,其试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍。本品口服后,胃肠道吸收良好, 并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾、脾、肺及心脏,在脑组织 中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%, 因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍,是一种高效、长效 抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究,每周顿服 或每周2次服用RPT 500~600 mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关 闭率与每日服用RFP组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。本药不仅 有满意的近期效果,而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1~2 次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类(FQ) 第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性,对 非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用,为临床治疗开拓了更为广 阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低,为1/106~107, 与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织 穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类化合物抗菌 机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解 及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核 分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高,在痰、 支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高,显示了对肺结核的强大治 疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin, OFLX):OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5 ~2 μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1~2 μg/ml,在下呼吸道的组织浓度远高于血 清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相 近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无 协同作用也无拮抗作用,可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结 核作用,但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX 与其它可供使用的配伍药一起,常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2 个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严 重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大的剂量效果较好[6]。
多次用药后,血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用,有利于肺结核的长程 治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d,我院选择的经验剂量为300 mg 2 次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX, CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC 和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人认为该药在试管内和 RFP一起应用有拮抗作用,所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差, 生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX 被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin, DR-3355, S-OFLX, LVFX):1986年开 发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8~128倍。在7H11培养基中,LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在 7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25~1 μg/ml(MBC1 μg/ml,),比OFLX 强1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚集于巨噬细胞内,其MIC为0.5 μg/ml(MBC 是2 μg/ml),抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样 的差异,可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速,服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml,达峰时间 (1.05±0.17) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml,高于同期平均血液 药物浓度1.89 μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。
而且,该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动 力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15],使LVFX正逐步替 代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin, AT-4140, SPFX) 与洛美沙星 (lomefloxacin, LMLX):SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的 品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml,MBC 0.5 μg/ml,较OFLX和CIP强2~4倍,亦 优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病, 临床上为达到最佳治疗结核的效果,宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透 有限,单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌和阳性 菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日,如治疗超过一个月的患者可改为 400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行 疗效对比,3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样,因光毒性,使其在临床上 的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin, MXFX, Bay12-8039):MXFX因附加的 甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L,虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结 核中,克林沙星无活性,而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核 具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也不能 和RFP相提并论[17]。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺 PZA是一种传统的抗结核药物,后来对它的杀菌作用又有了新的认识。
根据Mitchison[18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外,但 当其中某些菌引起炎症反应使pH下降,部分细菌生长受抑制,此时PZA较INH更 具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以达到很高、 几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类 1.阿米卡星(amikacin,AMK):卡那霉素由于它的毒性不适合于长期 抗结核治疗,已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效 杀菌药,对大多数结核分支杆菌的MIC约为4~8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg(相当于 0.375 g/50 kg),1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介 绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ,并将AMK列入治疗MDR-TB的主 要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素,但在条件许可的情况下,应监测 该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液 药物浓度,推荐峰浓度(静脉注射30 min后,肌肉注射60 min后)为35~45 μg/ml, 可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年 老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin):巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用 [19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物,并用于MDR-TB。
五、多肽类,结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin, EVM) 结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优点是对 肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效,可用 于复治方案。常用剂量为1 g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月。上海市肺科医院 临床应用的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月,未观 察到明显的药物副反应。六、氨硫脲衍生物 较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲,MIC为0.6 μg/ml,优于 TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用, MIC范围在0.78~12.5 μg/ml之间,其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结 核病的疗效为著。
七、吩嗪类 这是一类用于麻风病的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中 对氯法齐明(氯苯吩嗪, clofazimine, CFM, B663)的研究最多[21]。CFM是一 种吩嗪染料,通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的 效果,对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1~0.33 μg/ml。一般起始剂量为 200~300 mg/d,当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用 是与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性 的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了 单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害,应予以高度 重视[23]。
有人报道,在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于 或优于CFM(MIC90≤1.0 μg/ml),其中以B4157最强(MIC90为0.12 μg/ml),但仍在 进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂 结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒 巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长,而是通过抑制β内酰胺,使β内酰 胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素 联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当 数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌 的试管实验结果显示,阿莫西林单用时的MIC32 mg/L,而与克拉维酸联用时MIC 下降至4~11 mg/L,效果增加了2~7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉 维酸(奥格孟汀,augmentin),氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀, timentin)[26]。值得注意的是,氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸 联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5 g后的血清峰值为18~22 mg/L,加用1 g丙磺舒后可上升至25~35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内, 有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前,这类药物的抗结核研究还限 于实验阶段。
九、新大环内酯类 本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin, RXM, RU-28965),与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素, clarithromycin, CAM, A-56268)和阿齐霉素(azithromycin, AZM, CP-62933), 主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪唑类 近年来的研究认为,5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当 好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核分支杆菌活性 优于SM,可与INH和RFP相比拟,对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1~0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7 mg/kg,而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67~4.7)和4.81(3.5~6.69) mg/kg。
其疗效与剂量显著相关,20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9) d、 (43.5±4.24) d和(61.3±3.9) d。但是,5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于 临床。
十一、吩噻嗪类 吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病,其浓度 为0.23~3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌,并增强SM、INH、PZA、 RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用,该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪 (triluoperazine),也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药 物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式,一般 是两药复合,也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应, 目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性,也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种,它以特 殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量INH 的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良 好、容易服用、耐药发生率低。近年来,国内已开始自行生产这类制剂,如结核 清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势,一是用于耐药结核病,二是用于轻 型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上 已很少使用PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学 结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病 患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater,HRZ)和卫肺宁(Rifinah,HR),这 些复合剂只是物理性混合药物,本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明:使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%,高于 单剂联合的78%;副作用前者为10.9%,低于后者的14.6%,但也有副作用以前者 为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便,有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这 些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要 财力和时间,还要评估其在试管和临床试用的效果,并非易事。从前一段时间看, 由于发达国家的结核病疫情已经下降,而且认为已经有了有效的抗结核药物,而 发展中国家无能力购置昂贵的药物,这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的 一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的 出现,以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高,所以导致急需迅速开发新的 抗结核药物。抗结核新药的研究,在美国、欧洲和亚洲的实验室,已经从过去10 年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选 了可能用于抗结核的近5 000种化合物,但还没有发现高质量的化合物,而且该 项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物, 用于人体是否有效和足够安全,尚待揭示,可谓任重道远。抗结核药物研究除直 接开发新药外,还要认识到随着靶向释药系统的发展,利用脂质体或单克隆抗体 作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以改进 疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,每周2次, 共2周,使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍,其疗效非同一 般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用,但为今后提高难治性结核病的疗效、 降低副反应,提供了令人鼓舞的前景。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将 仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进而减少服药数量和服药次数、缩 短化疗疗程、提高病人的依从性。
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