1 CDK2抑制剂 蛋白依赖性激酶CDK2是一种调节细胞周期有序进行的重要蛋白,它的 DNA全长879个碱基,编码含有298个氨基酸的蛋白质。与cycling E结合并活化维 持G,后期的磷酸化,保证细胞顺利通过G,期并进入5期。随着对CDK2结构蛋白认 识的加深,文献报道了越来越多ATP竞争性的小分子CDK2抑制剂,但其开发并 不容易furl。第一个进入临床实验的CDKI是Flavopiridol,具有广谱性,可以直接 对CDK1产生抑制作用,最新的研究表明它对CDK9也具有较强的抑制作用191。
2003年,Song等poi发现了在4一位为取代苯环的化合物((BMI-1026)对CDK2的抑 制活性达到了纳摩尔数量级,2009年Brascan等合成了新一代的CDKI抑制剂 PHA-848125,该药能够高选择性地抑制CDK2,降低蛋白的表达。2010年,Machete 等以化合物1作为先导化合物,在嚓咙环的C-4位和C-5位进行结构改造,得到f 活性比较高的化合物2和3,对CDK的抑制活性ICS。值分别为0.77不117.4nmo1/L。
2012年,Fischer课题组把化合物4中的硝基替换成为磺酞胺基,并同时在环上引 入氰基,合成了一类新的化合物,其对CDK2表现出了很好的抑制作用。为 4nmo1/L。而且该化合物不会诱导DNA链的断裂,下调细胞凋亡蛋白的表达水平, 优先对癌症细胞具有抗增值性。
2 CDK4/6抑制剂 CDK4即细胞周期依赖性激酶4,是细胞周期中G,期重要的调控分子,能特异性地和结合形成复合物,它的基因位于编码分子量为33x103kDa的蛋白质。
CDK6基因定位于7q21-22,编码分子量为38x103kDa的蛋白质,结构及功能相似, 是GI期运行的重要分子,可与周期素D结合。目前研究的CDK抑制剂中的INK4 家族的成员主要抑制CDK4和CDK6的活性,其特异性的激活与一些肿瘤的增殖 密切相关,使其成为抗肿瘤的靶点之一。很多公司包括辉瑞、礼来和诺华等陆续 报道十系列选择性比较好的CDK4/CDK6抑制剂,都进行I期或者II期的临床试验。
2010年,辉瑞公司研发一种并嚓咙类化合物5,它是一种可逆的CDK4/6选择性抑 制剂,对CDK4不CDK6的抑制活性的ICS。分别是1116nmo1/L。该化合物在多种 肿瘤中表现了特异性,如乳腺癌,卵巢上皮癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌 等,都进入了II期临床试验。虽然目前还没有成功的CDK4/6抑制剂上市,但在抗 肿瘤药物开发中的作用值得持续关注。
3 CDK7抑制剂 CDK7是CDKs家族的重要一员,主要通过两种间接的方式调节细胞周期, 一是与Cycling, MATT一起磷酸化CDK而激活它们在细胞周期中的功能,另外一 种是作为转录因子IIH的亚基组成成分,可磷酸化RNA聚合酶大亚基竣基末端的 结构域(CTD),从而调节转录过程。此外,CDK7还可以参与转录和核什酸切除 修复。近年来CDK7抑制剂的研究也成为又一个热点,已经研究出的CDK7抑制 剂包括哩类衍生物、氨基嚓咙类衍生物、嗓吟类衍生物等等,由于他们的特异性 不是很强,研究者们纷纷对其结构进行改造。如Mark E. Fraley利用高通量筛选后 合成的一系列哩类衍生物,通过改变不同的取代基从而得到不同活性的CDK7抑 制剂。Philipp等人对4, 6取代的氨基嚓咙类化合物进行进一步的生物活性研究, 发现具有中等强度的抑制活性,认为其具有进一步的研究价值。
4展望 自从人们阐明CDK对于细胞周期的重要性以来,以CDK为靶点设计肿瘤 治疗药物成为研究热点,不管是从生物抑制剂还是化学抑制剂方而都取得了很好 的成绩。但是值得我们注意的是,虽然发现了很多有用的CDKs抑制剂,但特异 性高的还是只占少数,寻找特异的CDKs抑制剂变得至关重要。另外,在化学抑 制剂的研究中,这类化合物每天都有新的成员在增加,通过对先导化合物的结构 改造合成一系列结构新颖的化合物,虽然很多还处于活性研究或者动物实验研究 等阶段,但是它们代表了新一代的抗肿瘤CDK抑制剂的发展方向。
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