1 苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤的作用机制 苦参碱体内外均具有抗肿瘤的作用,包括抑制多种肿瘤细胞的生长、诱导 肿瘤细胞凋亡等,同时具有改善患者恶病质状态及降低放、化疗不良反应的作用。
有研究表明,复方苦参注射液用于中晚期肝癌、肺癌、直肠癌等治疗能取得较好 的疗效,但其抗肿瘤的作用机制复杂,目前仍处于探索阶段。
1.1 胃癌 苦参碱能抑制胃癌细胞株增殖、黏附和迁移,并诱导其凋亡。苦参碱和氧 化苦参碱可抑制人胃癌细胞株SGC-7901的DNA合成。朱晓伟等研究表明,苦参 碱和氧化苦参碱作用人胃癌细胞株SGC-7901后,可增加G0/G1期细胞所占百分比, 降低S期和G2/M 期细胞百分比。郭俊等研究显示,苦参碱可抑制人胃癌细胞株 SGC-7901诱导的人脐静脉内皮细胞增殖和细胞迁移。崔若凡等在ARK5与MMP-2 及MMP-9表达的相互关系中证实,MMP-2及MMP-9作为ARK5的下游信号分子, 共同促进肿瘤的浸润和转移。胡蘅芬等研究发现,氧化苦参碱能抑制人胃癌细胞 株SGC-7901的HGC-1活性,且随着氧化苦参碱浓度的增加,HGC-1活性减弱越 明显。有研究发现,氧化苦参碱能抑制胃癌MKN-45细胞迁移,并与抑制细胞内白细胞介素-8蛋白表达水平有关。氧化苦参碱体内外均具有诱导人胃癌细胞株 MGC-803的细胞凋亡作用,其机制可能与上调Bax蛋白表达和下调Bcl-2蛋白表达 有关。氧化苦参碱能抑制人胃癌细胞株BGC-823的生长活性,其作用机制可能与 下调COX-2的蛋白表达有关。以上研究均表明,苦参碱和氧化苦参碱可通过多种 途径抑制胃癌细胞的生长活性,达到抗肿瘤的目的。
1.2 结直肠癌 苦参碱能抑制结直肠癌细胞株的增殖,逆转肿瘤细胞产生的免疫抑制,并 诱导其凋亡。崔澂等研究不同类别抗瘤中药制剂逆转结直肠癌NK免疫功能抑制 发现,以苦参碱逆转作用最强。有研究发现,苦参碱对裸鼠SW480-EGFP实体瘤 具有明显抑瘤效应;苦参碱对人大肠癌细胞株HT29有抑制作用,其机制可能与阻 滞细胞周期及诱导细胞凋亡有关;苦参碱可通过抑制人结肠癌细胞株SW1116的 hTERT基因表达来抑制细胞增殖和端粒酶活性。氧化苦参碱可通过阻碍肿瘤细胞 分泌转化生长因子-1、白细胞介素-10等免疫抑制分子来逆转肿瘤细胞产生的T细 胞免疫抑制;氧化苦参碱能显著抑制人结肠癌细胞株lovo的细胞增殖和 Bal-2mRNA、TUBAIA mRNA及其蛋白表达,同时上调OCLN蛋白表达。有学者 对苦参碱抑制人大肠癌细胞株HT29的细胞增殖进行研究,得出其机制可能是停 滞在G0/G1期,诱导人大肠癌细胞株HT29的细胞凋亡。体内外试验均表明,苦参 碱和氧化苦参碱均能影响结直肠肿瘤细胞活性,并影响其基因表达,逆转免疫抑 制,从而发挥抗肿瘤的作用。
1.3 肝癌 有研究表明,苦参碱可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、抑制 端粒酶活性、调控细胞信号转导等方式来发挥抗肿瘤效应。苦参碱可剂量依赖性 地抑制人肝癌细胞株HepG2 的细胞增殖。万旭英等研究证实,氧化苦参碱能抑 制人肝癌细胞株SMMC-7721的细胞增殖,并呈时间与剂量依赖性;不同浓度的氧 化苦参碱作用于人肝癌细胞株SMMC-7721后,STAT3mRNA、STAT5mRNA 水 平均明显下调。苦参碱可通过上调IkB蛋白、Atg5蛋白及Beclinl基因表达和下调 NFkBp65蛋白、Bcl-2蛋白表达来促进肝癌细胞凋亡,提高肝癌细胞的化疗敏感 性。
1.4 食管癌 有研究表明,苦参碱可显著抑制人食管癌细胞株Eca-109的细胞增殖,诱导人食管癌细胞株Eca-109的细胞凋亡,其机制可能与上调Bax蛋白和下调Bcl-2 蛋白有关。还有研究表明,苦参碱抑制人食管癌细胞株Eca-109的细胞增殖和诱 导其凋亡是通过抑制促凋亡蛋白BID-介导线粒体途径完成。
1.5 其他肿瘤 周欢等研究表明,苦参碱对人胆管癌细胞株QBC939的细胞有抑制作用。
苦参碱对人胰腺癌细胞株PC-3的细胞生长呈浓度依赖性和时间依赖性,并能诱导 细胞凋亡,其作用可能与抑制PC-3细胞Bcl-2mRNA、Bax mRNA表达密切相关。
冀润利等研究发现,氧化苦参碱可通过下调MMP-2mRNA表达来抑制胰腺癌细胞 侵袭和细胞转移。苦参碱可通过下调胰腺癌细胞中增殖细胞核抗原表达来抑制细 胞内DNA 合成与修复,导致细胞分裂失败,进而抑制细胞增殖。常城等研究表 明,苦参碱能抑制人胆囊癌细胞株GBC-SD的细胞增殖,诱导G1期细胞周期阻滞 和细胞凋亡,降低Bcl-2蛋白表达。以上研究均表明,苦参碱和氧化苦参碱可通 过多种机制来发挥抗消化系统肿瘤的作用。
2 苦参碱和氧化苦参碱在消化道肿瘤治疗中的临床应用 尽管苦参碱、氧化苦参碱的作用机制不甚明了,但其抗肿瘤效果初见端倪。
有学者采用复方苦参注射液联合DFC化疗方案治疗晚期胃癌,结果显示,研究组 白细胞减少、消化道反应及乏力发生率显著少于对照组(P0.05),肝毒性也显著少 于对照组(P0.05)。朱利楠等采用复方苦参注射液联合用紫杉醇加奈达铂化疗方案 治疗中晚期食管癌,结果显示,治疗组化疗后临床受益率明显优于对照组(P0.05), 对化疗引起的神经毒性及肌肉、关节疼痛有效缓解率均明显优于对照组(均P0.05)。
穆毅等在观察50例中晚期食管鳞癌放疗疗效及不良反应的结果中发现,康艾注射 液联合放疗组总有效率高于单纯放疗组(P0.05)。有研究表明,复方苦参注射液能 减轻中、晚期结直肠癌患者化疗不良反应,改善患者生存质量。阮新建等通过观 察康艾注射液联合XELOX方案治疗晚期大肠癌的临床疗效,发现能明显提高患 者生活质量,并减轻化疗不良反应。林增烜等研究显示,肿瘤根治程度、淋巴结 转移、浸润深度、病理分期、病理类型是影响直肠癌患者预后的危险因素。若要 改善直肠癌患者预后,肿瘤的局部治疗至关重要。直肠癌新辅助治疗是通过术前 放、化疗而实现肿瘤降期、减少复发、提高保肛率的有效手段。有学者比较复方 苦参注射液联合同步放、化疗(卡培他滨片口服同时放疗)与单纯同步放、化疗治 疗晚期直肠癌的近期疗效及不良反应,发现复方苦参注射液联合同步放、化疗治 疗晚期直肠癌可提高近期疗效,减少不良反应。徐国婷研究表明,复方苦参注射 液对结肠癌能产生抗血管生成的作用。复方苦参注射液配合FP化疗方案治疗晚期消化道肿瘤可明显减轻化疗不良反应,提高患者对化疗的耐受力,从而提高患者 生活质量。
3 结语 苦参是我国常用的中药材,苦参碱和氧化苦参碱是传统中药苦参的有效成 分。苦参碱和氧化苦参碱抗肿瘤作用是全面而广泛的,包括抗肿瘤增殖、诱导分 化、凋亡和抗肿瘤浸润、远期转移,抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症, 抑制肿瘤耐药性、增强肿瘤宿主免疫功能及肿瘤预防性化疗等。苦参碱和氧化苦 参碱抗瘤谱也广,可通过多种途径发挥抗消化系统肿瘤的作用,包括抑制肿瘤细 胞增殖、浸润、转移及诱导肿瘤细胞凋亡等。苦参碱和氧化苦参碱在临床上应用 广泛,具有镇痛、止血、抗应激、抗感染、提高免疫力等作用,能有效逆转肿瘤 多药耐药性,减轻放、化疗不良反应,并与其他化疗药物及放疗联合使用在临床 上取得了较好的疗效,能减少肿瘤的复发、转移,提高肿瘤患者生存质量和免疫 力,改善患者临床症状,降低病死率。
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