【血栓性微血管病的发病机制及诊治进展】 微血管血栓

血栓性微血管病的发病机制及诊治进展

一、tma的经典类型及临床特点 经典的tma包括溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，hus) 和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，ttp)，其他可造 成tma病理特点的疾病有恶性高血压、恶性肿瘤(如乳腺、胃肠道、前列腺及肺的 腺癌)、移植相关性(可能与药物、移植物抗宿主反应有关)和自身免疫性疾病(如 抗磷脂综合征、硬皮病肾危象等)、妊娠相关肾病(如hellp综合征)及部分与药物相 关的tma等。WwW.133229.coMhus由gasser于1955年首先报道， 可分为典型 (verotoxin毒素相关)和非典型两类，腹泻后hus为典型的hus，约占全部病例的90%， 一般发病前2～14天常有腹泻，多为出血性腹泻，多与大肠杆菌o157∶h7感染有 关，成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童，其流行期约在每年的6～9 月;散发型hus或非典型的hus(d  hus)部分可有呼吸道症状，另外与药物、移植、 肿瘤、妊娠、恶性高血压、自身免疫疾病等有关。ttp为一种散发性病例，由moschcowitz于1925年报道，任何年龄均可发病，以30～40岁为发病高峰，90% 为急性发病。hus和ttp临床表现有以下几个特点：①微血管病性溶血性贫血：与 急性肾功能衰竭和血小板减少合称为hus的三联征，患者数日内血红蛋白显著下 降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。②血小板减少 性出血：ttp血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严 重者可有颅内出血;hus血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。③肾功能损 害：76%～88%的ttp患者和几乎100%的hus患者可累及肾脏，ttp患者肾脏受累多 为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有轻度氮质血症;而急性肾 衰是hus的重要临床表现。④神经系统症状：见于84%～92%的ttp患者和40%的hus 患者，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。

⑤发热：ttp患者约59%～98%可出现不同程度的发热，而hus则相对较少。

二、发病机制 tma的病因及发病机制目前仍未十分清楚，有学者报道27例tma患者中 有15例(55.6%)未发现明确病因[3]。大多数学者认为其发病机制与von willebrand(vwf)因子  裂解金属蛋白酶活性缺乏、补体h因子异常、大肠埃希杆菌 或肺炎链球菌感染有关。

1.vwf因子  裂解金属蛋白酶活性缺乏：vwf因子  裂解金属蛋白酶被 称为adamts13(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13)，是一种解离素和金属蛋白酶，其基因位于染色体9q34，主要由肝细胞合成， 合成后在体内有2种存在方式：一是存在于血浆中，二是位于内皮细胞表面。

adamts13的功能是裂解vwf因子单体中在842-843(在酪氨酸与蛋氨酸)之间的肽键， 从而防止后者形成多聚体。vwf因子是凝血因子的组成部分，可在内皮细胞、巨 噬细胞中形成，该因子单体仅280 kd，细胞内生成的是比血浆中大得多的多聚体， 内皮细胞的weibel-palade小体、血小板的α颗粒都贮存着这种多聚体，在受到刺 激时，多聚体可被释放出细胞，正常情况下，内皮细胞表面的adamts13可裂解这 种多聚体，被裂解后体积较小的vwf因子不能同血小板结合。正常人adamts13血 浆活性为79%～127%，5%以上的adamts13活性足以降解超大分子多聚体[4]。各 种原因导致的adamts13活性降低，将使血中出现异常巨大的vwf因子多聚体，这 种多聚体能有效地暴露出与血小板糖蛋白iα结合的部位，使血小板与之结合，黏 附在多聚体上的血小板，可诱使其他血小板活化，活化的血小板上有糖蛋白ⅱb/ ⅲa复合体，可使血小板与多聚体结合，从而形成血小板血栓。adamts13活性缺 乏见于不同病因：①基因突变：见于家族性ttp、慢性复发性ttp。这种患者血浆adamts13活性几乎为零，有极少数这类患者尽管血浆中adamts13活性很低，但却 很晚发病，或终生不发病，可能是内皮细胞表面尚存有少量活性的adamts13。② 抗adamts13抗体形成：见于获得性ttp。这些患者中48%～80%存在一种抑制酶活 性的igg抗体，噻氯匹定、氯吡格雷相关性ttp的发病机制也属此类。③抗cd36抗 体形成：cd36(糖蛋白ⅳ)是位于细胞表面的血小板反应素受体，产生抗cd36抗体 后，adamts13不能与内皮细胞结合，从而不能裂解从内皮释放出来的异常巨大的 多聚体，但这种发病机制尚有待证实。

2.补体h因子异常：血浆补体因子h是一种蛋白，由20个短的重复的片 段组成，相对分子质量为150×103，是家族性hus的重要发病原因，约14%的患者 发病是由补体h缺陷所致，血浆补体h缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移码等 原因造成。国外报道约30%～50%非典型的hus由补体h因子、i因子或膜共同因子 蛋白(membrane co  factor protein，mcp,cd46)的基因突变所致[5]。h因子、i因子 或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体c3通过补体旁路途径过度活化，产 生大量c3a、c5a、c5b9，导致血管内皮细胞受损，血小板黏附和聚集，形成血栓， 发生hus。常染色体隐性遗传患者血清h因子水平仅为正常值的10%～50%，此类 患者c3水平持续低下，幼年就可发生hus。常染色体显性遗传患者则血清h因子水 平正常，但功能异常，当发生感染和妊娠时易发生hus[6]。

3.大肠埃希杆菌感染:1985年kamali等[7]首先报告hus与产生毒素 verotoxin(vt)大肠埃希杆菌o157∶h7的感染有密切关系。典型大肠埃希杆菌o157 ∶h7引起的hus患者adamts13的活性正常，血清中也不存在adamts13抑制性抗体。

志贺毒素(st)是导致大肠埃希杆菌o157∶h7相关hus血管内皮损伤的主要原因，其 结构由1个a亚单位(33 kd)和5个b亚单位(每个约7.7 kd)组成，a亚单位具有生物毒 性作用，b亚单位可以和特异性糖脂受体n  脂酰鞘氨醇三已糖苷(gb3)和gb4结合 [8]。感染大肠埃希杆菌o157∶h7的儿童在发生出血性腹泻后1周左右，约9%～ 30%可发生hus。除大肠埃希杆菌o157∶h7外，其它大肠埃希杆菌血清型、志贺 痢疾杆菌和其他微生物感染也可在成人或儿童中引起hus[9]。

4.肺炎链球菌感染:这是一种特殊类型的链球菌感染，临床通常有败血 症、肺炎伴脓胸或脑膜炎，2岁以下婴儿常见，出现典型的微血管性溶血性贫血， 急性期死亡率约25%，不易复发。血浆中可检测出肺炎链球菌神经氨酶，该酶可 引起多种细胞中被唾液酸覆盖的thomsen  friedenreich抗原(tf抗原)暴露，可与多 数正常人血浆中自然存在的igm型抗tf抗原的抗体发生抗原抗体反应，导致红细 胞、血小板及内皮细胞的破坏，从而发生hus，与其它类型的hus不同，这类患者中血清coomb"s试验阳性[10]。

三、tma的诊断 临床出现微血管性溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少三联征， 即可诊断hus，如同时伴有神经系统症状和发热，则可诊断为ttp，但tma的临床表 现比较复杂，症状缺乏规律性，因此，其诊断除了根据上述临床表现外，还应借 助实验室检查、病理学检查等才能早期作出正确的诊断。tma的实验室检查有以 下特点[11]：血红蛋白短期内下降，严重者可降至30 g/l以下，血小板减少最低可 达10×109/l，1～2周后恢复，下降程度和持续时间与肾衰竭的严重程度无关;外周 血白细胞升高可达(20～30)×109/l，与急性肾衰竭的严重程度及预后有关。血清 间接胆红素升高;抗人体球蛋白实验(coomb"s)阴性(但肺炎链球菌相关的hus 其 coomb"s为阳性);凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及ⅴ和ⅷ因子多正常;骨髓象 可见巨核细胞形态正常，仅数目增多。如末梢血网织红细胞增多，血浆结合珠蛋 白减少，末梢血破碎红细胞超过2%，血浆乳酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶水平升高， 均提示微血管溶血性贫血;如纤维蛋白原降低，血及尿纤维蛋白尿降解产物增高， 超声显示双肾增大，指甲肌酐水平正常，尿常规镜检可见红细胞、白细胞及管型， 血尿酸、尿素氮、肌酐明显升高，提示急性肾功能衰竭。tma的确诊需要肾活检 证实为肾脏微血管病变，微血管栓，肾脏病理学主要包括免疫荧光及显微镜检查， 免疫荧光可见沿肾小球毛细血管袢和系膜区分布的纤维蛋白原/纤维蛋白呈颗粒 状沉积，偶见igm、c3、c1q沿毛细血管袢分布。电镜下显示内皮下无定形的绒毛 样物质聚集。光镜下表现为肾小球毛细血管内皮细胞增生、肿胀，基底膜弥漫不 规则增厚，节段性双轨样改变，毛细血管管腔堵塞，局灶节段性微血栓形成，小 叶间动脉内皮细胞增生、空泡变性，管壁增厚，管腔狭窄[12]。

四、tma的治疗 tma目前尚无特效治疗，急性期以综合治疗为主，包括维持水、电解 质及酸碱平衡，纠正贫血、控制高血压、使用血小板解聚剂、血管紧张素转换酶 抑制剂、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、利尿、对症支持治疗等。抗生素应慎用，因 为抗生素可使细菌死亡而释放更多的毒素vt。对于大肠埃希杆菌感染者，若症状 轻，通常仅予维持水电解质的平衡就足够，注意补充热量和营养;对于重症患者， 应及时予透析、血浆置换或予激素等其他治疗。

1.透析治疗 无尿超过24小时，尿素氮迅速升高，血钾超过6.5 mmol/l 及(或)伴有水肿、心衰和顽固性高血压时应立即进行透析治疗。腹膜透析不需全身肝素化，不加重出血倾向，对血流动力学影响小，特别适于小儿、婴幼儿。

2.血浆疗法 bell等[13]报道重症tma，即血红细胞压积0.20，血小板 10×109/l，乳酸脱氢酶(ldh)600 iu/l，血肌酐(scr)442 μmol/l，或合并中枢神经系统 症状，血浆置换(pe)为首选治疗且是唯一有效治疗。pe量为每次65～140 ml/kg， 连续3冲击置换，共7～9个置换日。同时输新鲜血浆，第1～2天20 ml/kg，第3～4 天15 ml/kg，第5～6天10 ml/kg，第7～8天5 ml/kg后停止。国外文献均提及pe结 合输新鲜血浆[14]。通过输入新鲜血浆或新鲜冰冻血浆以补充抗血小板聚集物质 如vwf  裂解酶、pgi2等，提升血小板数量。如不能耐受大量输液者应尽快改用 血浆置换，从而去除血小板聚集物质，加强疗效。彭侃夫等[15]对12例ttp患者以 新鲜冰冻血浆为置换液进行pe治疗，每日一次，置换次数中位数为7次，结果10 例因诊断及时，立即行pe治疗而存活，2例死亡患者为起病后诊断治疗不及时而 死亡。pe禁用于继发于链球菌感染后hus，因为成人的血浆中存在抗tf抗原的抗体, 从而加剧凝集反应和溶血，该类患者应予抗生素和洗涤红细胞[16]，由于存在自 身免疫性溶血，也有人使用糖皮质激素。

3.糖皮质激素 目前认为获得性ttp是一种自身免疫病，研究表明ttp患 者中发现多种自身抗体：抗vwf  cp抗体、抗fⅷ抗体、抗血小板抗体、抗内皮细 胞抗体、抗cd36抗体等，以上研究为免疫抑制治疗的提供依据。获得性ttp初期皮 质激素常用作：①pe的辅助治疗或用于pe反应不佳或停用pe时恶化的患者，裘红 英等[17]采用血浆置换联合甲强龙治疗3例ttp患者，每次置换出血量达1800～ 2500 ml,每位患者进行pe治疗4～5次，同时用甲基强的松龙500 mg/d,共3天，后改 为强的松50 mg/d逐减量，效果良好，无明显副作用，pe联合甲强龙冲击治疗有 协同作用，疗效明显。尽管皮质激素已广泛应用于获得性ttp的治疗，但至今尚无 资料明确证实皮质激素治疗和预防复发的临床效果，治疗的确切作用仍不明了 [18];②对高滴度adamts13抑制物的患者需要皮质激素或更强的免疫抑制剂如利 妥昔单抗或环磷酰胺[19];③当pe治疗渐减或中止时虽经数天pe治疗血小板数不 增加或减少重现，或对有更为严重的神经异常的患者，应用皮质激素可能有益。

4.利妥昔单抗 利妥昔单抗 (商品名：美罗华)是一种靶向cd20阳性b细 胞的嵌合性单抗，系b细胞清除性抗体，国外已有应用利妥昔单抗治疗难治性或 复发性ttp成功报道[20]，但国内鲜有报道，其通常用量为375 mg/m2，静脉滴注， 1/周×4次。使用利妥昔单抗可清除产生adamts13抑制性抗体的b细胞克隆，用药 后外周血b细胞数明显减少持续6个月， 9～12个月恢复。一般患者对利妥昔单抗 都能耐受，但有时可引起血液和肺毒性，因此，为防止利妥昔单抗由pe清除，pe应在使用利妥昔至少24 h后进行。

5.葡萄球菌a蛋白柱免疫吸附疗法 pe治疗无效的ttp患者可采用葡萄 球菌蛋白柱进行免疫吸附治疗作为补救性治疗，已有获得成功的报道[20]。体外 免疫吸附选择性清除血浆中的抗体，免疫复合物及病毒等，达到纠正或调节机体 免疫功能的效果，适用于产生抗体或cic的恶性肿瘤、自身免疫病及部分血液系 统疾患。常见不良反应率约25%，有发热、寒战、关节痛、皮疹、恶心、心动过 速、呼吸道症状及血压改变等。

综上所述，tma是一种危重疾病，临床表现多样，常造成误诊、漏诊， 预后较差，但随着其病因、发病机制及治疗方法的不断探索，相信tma的预后会 越来越好。