乳腺癌gp方案化疗 辅助化疗对乳腺癌Pgp、GSTπ的影响

辅助化疗对乳腺癌Pgp、GSTπ的影响

结果新辅助化疗总有效率79%, p  gp、gst  π阳性者化疗有效率分别为69.04%和 77.08%,阴性者分别为86.20%(p0.05)和80.76%(p0.05)。p  gp在化疗前后的阳性表 达率分别为41.75%和64.83%,差异有统计学意义(p0.05);
gst  π在化疗前后阳性表 达率分别为49.45%和54.94%,差异无统计学意义(p0.05)。结论新辅助化疗后p  gp 表达显著升高, p  gp对乳腺癌新辅助化疗疗效有一定预测价值。

【关键词】 乳腺癌;
新辅助化疗;
p  gp;
gst  π effects of neoadjuvant chemotherapy on p  gp,gst  π expression in breast cancer yang hai  song, huang jian  jun department of mastopathy, affiliated hospital of guiyang medical college,guiyang 550004,chinaabstract：objective to explore the expression of p  gp and gst  π in breast cancer tissue receiving neoadjuvant chemotherapy and explore its clinical significance. methodsexpressions of p  gp;
gst  π in 100 breast cancer patients before and after neoadjuvant chemotherapy were measured by immunohistochemistry envision method. the relationship between p  gp, gst  π and the effect of neoadjuvant chemotherapy was analyzed by chi  square test. resultsthe overall response rate to neoadjuvant chemotherapy was 79%. in patients with p  gp ,gst  π positive expression, the response rate to chemotherapy were 69.04%, and 77.08%, and in patients with p  gp ,gst  π negative expression, the response rate to chemotherapy were 86.20%(p0.05) and 80.76%(p0.05). the positive expression of p  gp before and after chemotherapy were 41.75% and 64.83%, respectively, and their difference was statistically significant (p0.05). the positive expression of gst  π before and after chemotherapy were 49.45% and 54.94%, respectively, and no difference was found between them(p0.05). conclusionthe expression of p  gp increased significantly after neoadjuvant chemotherapy. it suggested that p  gp could be used to predict the therapeutic efficacy of neoadjuvant chemotherapy. key words：bresat cancer;
neoadjuvant chemotherapy;
p  gp;
gst  π 1资料与方法 1.1一般资料我院2005年10月~2007年10月收治的乳腺癌患者100例入选,患 者均为女性,年龄24~69(平均47.5)岁。WWW.133229.COM其中病理分型：浸润性导管癌53例,浸润性小叶癌29例,特殊类型癌9例。临床分期:ⅱ期63例,ⅲ期28例。

1.2病例入选标准(1)女性，可手术乳腺癌,化疗前经超声、x线、骨扫描等 检查无远处转移；
(2)入院前未接受任何相关治疗；
(3)有可测量或可评价的肿瘤 病灶,钼钯或b超可测病变直径≥2cm；
(4)化疗前均在超声引导下行麦默通穿刺活 检证实为乳腺癌；
(5)无化疗禁忌证；
(6)化疗前麦默通穿刺活检标本和术后大体 标本均行p  gp和gst  π检查。

1.3新辅助化疗方案及疗效评价采用ac化疗方案或ta方案。其中ac方案：环 磷酰胺600 mg/m2,静脉注射, 第1天；
阿霉素60 mg/m2或表阿霉素60 mg/m2，静 脉注射,第1天。ta方案：多西紫杉醇75 mg/m2，静脉滴注，第1天；
阿霉素60 mg/m2 或表阿霉素60 mg/m2，静脉滴注,第1天。以上方案每2周重复1次。疗效评价依据 世界卫生组织（who）实体瘤近期疗效评价标准分为：完全缓解(cr)、部分缓解(pr)、 疾病稳定(sd)和疾病进展(pd)。每例术前化疗均在完成2周期后评价。完全缓解、 部分缓解及稳定者继续原方案2周期，化疗结束后14~21天择期手术。进展者换方 案再化疗2周期后评价，14~21天择期手术。总有效= cr+pr，其中cr包括病理完全 缓解（pcr）和临床完全缓解（ccr）。

1.4p  gp、gst  π蛋白表达及结果判定所有病例术前活检枪取出的组织和 术后的标本均行p  gp、gst  π检测，由我院病理科采用免疫组化envision法。

p  gp、gst  π抗体为基因公司产品。p  gp蛋白定位于细胞膜和细胞质，阳性反 应者显示为棕黄色颗粒，并根据阳性细胞数的多少量化分级：阳性细胞数5%为 阴性；
阳性细胞数5%~25%为+；
阳性细胞数25%~50%为++；
阳性细胞数50%~75% 为+++；
阳性细胞数＞75%为++++。gst  π以细胞质呈清晰的棕色着色为阳性， 分级同p  gp。p  gp、gst  π阳性反应仅有程度改变称量变；
由阳性（阴性）变 为阴性（阳性）称状态改变。

1.5统计方法用spss（13.0）软件包行χ2检验。

2结果 2.1疗效评估100例乳腺癌患者中新辅助化疗总有效率为79%,其中cr 21例 （pcr 9例、ccr 12例，21%）,pr 58例(58%)，sd 21例(21%),无pd病例。

2.2新辅助化疗前p  gp和gst  π表达与化疗疗效的关系100例接受新辅助 化疗的乳腺癌患者中，p  gp阳性表达组化疗临床有效率为69.04%，阴性组为86.20%， p  gp阴性表达组化疗效果高于阳性组，两组间的差异有统计学意义 （p0.05）。gst  π阳性表达组化疗临床有效率为77.08%，阴性组为80.76%(p0.05)， 两组间的差异无统计学意义(p0.05)，见表1。

表1新辅助化疗前p  gp、gst  π表达与化疗疗效的关系免疫组化指标例数 新辅助化疗疗效有效无效有效率(%)pp  gp阳性42291369.04＜0.05阴性 5850886.20gst  π阳性48371177.08＞0.05阴性52421080.762.3新辅助化疗前后 p  gp、gst  π表达及其改变100例接受新辅助化疗的乳腺癌患者中有9例术后病 理完全缓解,术后标本无法作p  gp、gst  π检测而排除。实际共91例纳入本项研 究中。91例患者中化疗前p  gp表达阳性为38例(41.75%),化疗后p  gp表达阳性的 为59例(64.83%),差异有统计学意义(p0.05)；
其中化疗前后p  gp表达量变的为12 例；
表达状态发生改变的为21例，均为由阴性转为阳性。gst  π在化疗前阳性表 达为45例（49.45%），化疗后表达阳性为50例（54.94%）,差异无统计学意义(p0.05);
其中化疗前后gst  π表达量变为12例；
化疗前后gst  π表达状态发生改变的为7例。

其中gst  π有1例由阳性转为阴性,有6例由阴性转为阳性,见表2。

表2新辅助化疗 前后p  gp、gst  π表达变化免疫组化指标新辅助化疗前新辅助化疗 3讨论 新辅助化疗具有消除全身微转移灶、提高无病生存率、降低乳腺癌的 分期、减少手术范围、增加保乳手术的机率和减少耐药细胞出现等特点, 已越来 越广泛地应用于乳腺癌患者。但肿瘤细胞的mdr依然是影响化疗疗效的一大原因， mdr是指肿瘤细胞接触某一抗癌药物产生耐药性的同时，对其他结构、作用机制 不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药性。它既可表现在化疗开始前就存在的内源性 耐药,又可表现在化疗过程中不断出现的获得性耐药。乳腺癌mdr的产生与p  gp、 gst  π的表达密切相关，而新辅助化疗为临床医生和研究人员提供了一个理想的 体内药敏模型,使进一步研究上述生物学指标的预期意义成为可能。剂量密集疗 法是指在每次用药剂量不变的情况下,缩短用药间隔时间,以达到提高疗效、延长 生存期, 改善患者生活质量的目的。目前密集化疗在乳腺癌辅助治疗中的作用和 地位已经得到验证 [7], 近年来密集化疗在乳腺癌的新辅助化疗中也广泛应用, 其优势在于可以提高有效率,缩短治疗时间,争取早日手术,并增加保乳手术的机 会[8]。我们在本研究中应用剂量密集双周方法，采用含蒽环类药物和（或）紫 杉醇联合化疗，其原发灶临床有效率为79%,其中完全缓解21%，具有较高的临床 疗效，且患者耐受性好、安全、有效。有研究表明, p  gp在乳腺癌的mdr中起着 关键作用, p  gp作为能量依赖性“药泵”,定位于细胞膜, p  gp的高表达主要造成肿瘤对几种亲脂性药物耐受，其中对生物碱类高度耐受，对蒽环类中度耐受，对 vp  16等低度耐受，对烷化剂或抗代谢类药物不耐受[9]。本研究中,乳腺癌患者 p  gp表达阴性组化疗有效率高，新辅助化疗前后p  gp表达状态的改变也有显著 差异，有21例由阴性转为阳性，使新辅助化疗后p  gp阳性表达率明显升高,与相 关研究报道一致[10]。究其原因可能是: ①肿瘤细胞存在原发性耐药，p  gp表达 阴性者对含蒽环类和（或）紫杉醇类药物的化疗方案较阳性者敏感；
②新辅助化 疗是通过杀灭对化疗药物敏感的癌细胞而出现p  gp阳性细胞的比率相对增加, 这些残留癌细胞可能对化疗药物存在着原发性耐药,并非完全是化疗诱导的获得 性耐药；
③新辅助化疗前后p  gp表达状态的改变均为由阴性转为阳性，表明肿 瘤细胞在化疗诱导下可能产生获得性耐药。此外部分患者的p  gp表达改变可能 与对p  gp染色技术的主观性有关;化疗后可能降低了肿瘤细胞对染色的透明度, 从而影响判断及肿瘤样本差异（术前的活检标本和术后用于检测pr和er的肿瘤标 本只能是整个肿瘤组织的一部分,整个肿瘤组织内部存在生物学差异）。gst是一 个多基因家族,其中gst  π在乳癌组织中表达率最高,通过促进化疗药物与谷胱甘 肽结合而产生耐药性。目前新辅助化疗对gst  π表达影响的报道结果仍有争议 [11  12],而且均未做化疗前后gst  π表达差异的自身对照研究。本研究中, gst  π 表达对化疗反应无明显影响；
化疗后gst  π表达率较化疗前虽有升高,但差异无统 计学意义,提示在乳癌组织中gst  π表达可能不参与新辅助化疗的获得性耐药。从 本研究结果看新辅助化疗前后测定p  gp蛋白的表达可作为预测乳腺癌对新辅助 化疗的反应以及选择化疗方案的重要分子生物学指标。当然, 该研究仅为初步探 讨，而肿瘤的化疗敏感与耐受是一个受多种因素影响的过程, 下一步我们需要增 加病例数并设立对照组结合其他基因表达如er、pr、her  2等进行多指标的多因 素综合分析,可能更有利于预测肿瘤的化疗效果。