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分子遗传学重大进展 临床遗传学和临床分子遗传学会议论文摘要

来源:感谢信 时间:2019-10-24 08:00:08 点击:

临床遗传学和临床分子遗传学会议论文摘要

临床遗传学和临床分子遗传学会议论文摘要 进传性出血性毛细血管铲张:临床遗传学研究 遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)是一种常染色体显性疾病,累及 血管壁,以鼻衄和毛细血管扩张为特征。据估计,患病率为1:100000。我们介绍 一例17岁男孩,患有肺VAM,送来做紧急外科切除术,使症状得到彻底解除。

许多医生认为HHT是一种轻微疾病,根据我们的经验,情况并非如此。在我们的 患者中,并发症包括肺动静脉_形(17钩)、胃肠出血(16%)、中枢神经系统并 发症(13%)和输血依赖性(11钩),我们检查了16个患有HHT的家族中的100名受 累及未受累的个体,每个家族都没有外显不全,因此我们可以假定该基因几乎总 表达。病例中所有受累的人到40岁时都出现症状,在25岁时,有85%的人表现出 征象。

X连锁耳聋是一种异质性疾病 根据对两个大系谱的研究,X连锁镫骨固定性耳聋以前被定位于 Xqi3/Xd21区。也曾经报道:具有临床特征的耳聋男孩,表现出包括这一区域的 X染色体缺失。我们对患有X连链锁耳聋的五个大家系进行了连锁研究。用X连 锁标记X65H7,累加的优势对数值为11.8,我们证明了先前限定的位点。然而,-1• 个采系显示出与[3知位点区无连锁,证明具有遗传异质性。内耳CT断层扫描证明 在放射学上,这个系谱的耳聋与其它连锁系谱耳聋不同。我们得出结论:X连锁 耳聋在放射李和遗传学上是一种异质性疾病。

Noonan综合征中的凝血因子异常 由于儿童表型轻微,成人表型随时间而改变。Noonan综合征的临床 诊断通常很困难。一种诊断标记将既有助于诊断,也有助于咨询。凝血因子异常, 作为一种临床标记,已在31例受验者中(包括三个家庭),作为大范围多学科研究的一部分进行了研究。在31人中,14人有异常出血史,这表现为在创伤或手术 后营肿明显增加,未曾报道较大的出血事件发生,其中18例有部分血栓形成时间 延长。我们测定了所有病例凝血因子V、翟、vwF、vwFag、IX、a和通的水平。

最普遍的异常是在杂合范围内,部分因子3缺乏(21/31)。11例病人仅有53因子缺 乏,5例8因子和a因子共同缺乏,3例和艰因子共同缺乏,1例与K因子共同缺乏。

1例因子V和观完全缺乏,未发现循环凝血抻制因子。对31人中的23人(74%)进 行了异常筛査。研究的三个家庭中有两个家庭,在受累的双亲和儿童中,观察到 了同样的特异性异常结合。或许,详细的凝血因子分析有助于Noonan综合征咨 询。

常染色体显性视网膜色素变性(ADRP):证明至少两个遗传位点 最近,Dryja等在一部分ADRP/,!"f;
"中,观察到了视紫质第23个密码子突 变;
用视紫质连锁探针C17(D3S47)已对三个大的艾国ADRP家族进行了连锁分析。

在C17和一个ADRP寒族中观察到了明显的正优势对数值(Zmax=+5.58,0=0),然而, 序列分析和寡核苷酸分析表明,在这个家族中受累个体无第23密码子点突变存在。

在CI7和其它两个ADRP家族中获得了明显的负优势对数值,这证明了遗传异质 性。某些类型的ADRP是由于视紫质的不同突变引起,另一些与3q2卜24位点基 因紧密连锁,还有一些类型的ADRP是由基因组中其它部位的损伤引起。

Turner综合征患者环状染色体分子和细胞迪传学研究 我们报道12例Turner综合征患者细胞遗传学和分子学研究的结果,这 些人起初报道为45,X/46,X,r(X)嵌合。重新研究表明,在具有两个相当大的 环状染色体患者中,该环完全由Y物质组成,不是原先报道的X。由于这个出乎 意料的发现,我们正对以前报道具有环状X的所有患者重新进行了研究。患者及 其双亲的X连锁RFLP研究表明,在6例患者中环状X染色体为父源,4例为母源。

这与报道的主要为父源常染色体结构异常不同。

一个家族性Xq微缺失的分子和细胞遗传学分析一男性婴儿,由于神经发育不良被介绍做染色体分析。发现Xq臂有 一缺失,核型为46,Y,del(X)(pter~vq21.1::q21.2~*qter)。家系研究表明,他 的母亲和外祖母是同一缺失的杂合午。我们试图在分子水平定位这一缺失,既可 对先证者提供精确预后,也可在今后进行确切的产前诊断。用不同的含甲基化 DNA探针做RFLP分析和X失活研究,可以区分出这个家系中的携带者和非携带 者女性。

—种简便的非放射性方法检查常见的亚洲印度人P地中海贫血突变 通过等位基因特异寡核苷酸杂交,聚合酶链反应(PCR)大大便利了特 异性P地中海贫血突变检出。然而,这一方法通常用32P标记寡核苷酸,这很浪费 时间,并因可能大量发生的突变而存在危险。最近,我们应用Y端核苷酸突变错 配的引物(30个核苷酸)和一普通引物,或一对受控的引物一起,探讨特异的适 宜条件。扩增25个周期,用65°C退化,随后用琼脂凝胶电泳,能辨认出每种突变。

这项技术非常敏感,如果胎儿DNA样品绝对未被母体污染,这项技,术则适用于 产前诊断。

家族性缺乏载脂蛋白B-100(ApoB-100)的检查和脏床特征 最近,美国研究人员报道在ApoB基因中的一个突变导致了家族性缺 乏ApoBlOO(FDB)。这种显性遗传性疾病引起血清低密度脂蛋白胆固醇浓度增加, 伴随LDL和LDL受体亲和力下降。引起这一变化的突变是ApOB恶因第26个外显 子中G喊基变为A碱基,引起成熟蛋白质第3500位残基谷氨酰胺替代了精氨酸。

用PCR和寡核苷酸探针很容易检查出这种突变。我们已经筛选了1000多名患有高 脂血症和动脉粥样硬化的受试者,检出了10名具冇这种突变的患者。所有病人都 有动脉粥样硬化家族史。其中许多患者诊断为家族性高胆固醇血症(FH),在我们 的研究中,3钧诊断为FH的病人有这种缺陷。虽然罕见,当有发病风险受试者出 生时,用从Guthrie血点提取出的DNA,很容易筛选出这种突变。一例由染色体末端缺失而引起的《地中海贫血》 一例来自英国北部的男性,患有血红蛋白H病。他的ct珠蛋白基因型 是-a/acc。他母亲具打地中海贫血表型特性,菇««/u«o这提示两个它庭成员都携 带一个a珠蛋白等位基因,该基因失活,但不缺失,也没有任何其它临床异常。

用多态分析和基因剂量分析进一步研究,表明a珠蛋白上游60kb@点以外全部缺 失。令我们奇怪的是,我们A最接近断裂点的探针,没有检出任何断裂片段,然 而,进一步分析表明,断裂点远端1〜lOkb有明显杂交斑点,提示这一序列在长 度上可变,可达端粒处。我们用Bal31核酸外切酶消化证明了这一点,用引物与 经典的人类端粒序列(TTAGGG)n互补的引物,同时用距离断裂点最近的引物, 使该区特殊扩增。母亲和儿子的跨越断裂点序列相同,这表明(TTAGGG)^正好 在断袅点处。我们的发观对于理解染色体末端缺失过程具冇重要意义,提示未端 酶活动能"治愈”断裂末端,重新加入的(TTAGGG)„足能稳定新的末端。另外, 这个家庭无精神障碍,排除了有关a珠蛋白末端序列导致缺失型a地中海贫血/智 力低下综合征。这一突变引起的a地中海贫血表型,是由于位于a珠蛋白复合物上 游起顺式调节作用的顺序缺失引起。

鉴定血压的遗传决定生子 人类孪生子和动物繁殖研究证明,血压是多基因遗传,据估计,遗传 因素起30〜60吻的作用。我们设计出了-Ladywell家族血压研究”,用来鉴定血压的 原发遗传决定因素,并包括鉴定某些成人后代,他们的血压,经测量为MRC研 究轻度高血压的一部分。他们的后代,根据本人与双亲血压的测量值,分为四组, 使具有发展为高血压相应素质的人能相互比较。这200人具有广泛生化特征,他 们的DNA在候选基因位点的RFLP分析包括:糖皮质激素受体、心房利钠多肽和 肾素。在双亲有高血压的后代中,高虫压伴有显著的血管紧张素原(P0.01)、皮 质醇(P0.02)和18-羟皮质酮水平升高。Bdl/GRL观察到这些后代也心较高比例的 较大纯合等位基因,暗示这一位点可能包含有高血压素质,而肾素和ANP的RFLP. 在四组中分布相同。这一途径将解决血压的原发决定和中间决定问题,也适用于 人类其它多基因特性研究。常染色体显性巨头畸形:良性的常见巨头崎形抑或是一种新的综合征? 在对疑为Sotos综合征的79名患者研究中,发现6名不符合这一综合征 表型,他们彼此症状非常相似。先证者中注意到的特征为:进行性巨头,导致 OFC大于+3.5SD,出生体重和身长正常,但在4例中,出生后体重迅速增长导致肥 拌,不同程度的发育迟滞,典型的面部表型,特点为:方脸,中部凹,双顶骨窄, 人中长。骨龄(TW2),在4例中不同,都在第75百分位之下,两例在第10百分位 之下,第3例延缓在10〜25百分位之间。先证者家庭调查发现,另13名亲属具有 提示同一情况的特征,这种综合征以常染色体显性方式遗传。虽然这些病例代表 良性常见巨头畸形(BFM)一部分表现,他们在频率和发育迟滞的严重程度及面 部特征上,显示出与这一诊断冇所差异(IQ"¥70,4例),这样的面部表现特征, 在以往的BFM描述中没有报道过。

母女中的6号环状染色体 这里描述一个6号环状染色体病人,严重的生长迟滞,无其它较大的 异常,3岁时因脑膜炎球菌敢血症突然死亡。这个环状染色体从患者母亲遗传而 来,她母亲有相应的短身材。常规细胞学检查和流动细胞计数在大小上无法检出 环状染色体和正常同源染色体之间有任何差异。这与设想的一致,即生长迟缓和 微小畴形“环状染色体综合征”是由于环的出现本身引起的,而不是由于任何染色 体物质的丢失引起。

插入易位 据认为插入易位发生频率为1:5000。我们查看了自1%5年以来本实验 室的资料,发现4个家族有插入易位,都是通过有缺陷的儿童查明的。与同期查 明的其它易位相比,提示该易位频率很低,近似1:25:000。出生缺陷儿童的风险接近理论风险昀50势,在4个家族中,总共有8名受检者有不平衡核型,这8人都 有缺陷,一个胎儿因缺陷死于象他姑姑一样的异常。在一个家族中,两个堂兄弟 是三体,另一个是单体,都是染色体iq的同一部分,有相反的临床特征。回顾发 表的报道,证明这些异常罕见(56篇),也证明了缺陷儿童的高发风险,以及他 们在表现相应染色体片段的单纯三体和单体特征上的作用。

21Q-"综合征”的两个新病例 本文报道两例21号染色体长臂末端缺失病人。第一例是异常嵌合体, 因他的40钩血细胞具有正常男性核型。然f而,他生长严重迟缓、畸形,智力低 下、失明。第二例为非嵌合型缺失,但仅有轻微畸形特征和轻至中度智力低下, 他们的缺失经常规细胞学分析证明相同。以前报道过几例同样缺失,但无嵌合形 式。

可变的单一序列成分在肌强直性营养不良产前诊断中的应用 用聚合酶链反应(PCR)检测称为小卫星的DNA短臂重复DNA家族 (dC-dA)D、(dG-dT)„丰富类型,在人类整个染色体组中发现了这些单位,它们以 包栝19ql2-ql3.2染色休上APOC2在内的几个位点为特征,APOC2位点紧密连锁肌 强直性营养不良基因,应用这一提供丰富信息的小卫里区(11等位基因, PlC0.79)(HGM10预测肌强直性营养不良遗传基因风险是可行的。一位母亲在15 孕周时来到产前诊所。她初次妊娠,已38岁。抽取了胎儿父亲的血液,在15.5孕 周时,在B超指导下取绒毛。从CVS物质和双亲血样中提取DNA,用聚合酶链反 应进行小卫星分析。在一变性丙烯酰胺序列胶上分析PCR产物,表明胎儿未受累, 这一结果被Southern分析证实,这一分析应用了探针APOC2。PCR结果三天内出 来,相比之下,Southern技术需要8天才出结果。

成骨不全的产前诊断显性遗传的成骨不全(OI)与编码.1型胶原和a“COLlA2)亚单位的两个 位点连锁。I型胶原是主要的骨胶原。这种疾病是由每个单独的家族中不同突变 引起的,没有可靠的表型标记预测在一个家族中这种疾病是否与COL1A1或 COL1-A2连锁。我们依据在绒毛样本中相应位点上鉴定分离的等位基因,做了几 例产前诊断,既包括能独立显示出连锁的家族,也包括不能显示出连锁的家族, 后者风险计算考虑了协作研究的38个家族中OI人群遗传异质性的估计。这建议包 括5%前风险,即一个新家族中没有和胶原1位点中的任何一个连锁时的风险。

卵巢癌中发现等位基因缺失 我们分析了21例卵巢肿瘤DNA,其中9例为恶性,5例为临界性。用染 色体17P探针PYNZ22和PBHP53,比较肿瘤和正常DNA,从7例恶性肿瘤患者中获 得的有信息意义的结果表明,5例(71%)丢失了一个PYNZ22等位基因,其它所 有恶性患者用这探针检杏未见异常,良性或临界性肿瘤在这些位点未见丢失17P 等位基因。这使我们推测17p抗癌基因功能丢失,如P53,可能在卵巢肿痛良性阶 段到较恶性阶段转变中起作用。在发现的5例丢失pYNZ22恶性肿瘤病人中,有一 例是家族性疾病,用比较‘DNA指纹’研究发现丢失一个6kb片段。

孕中期Down"s综合征胎儿血清甲胎蛋白 当胎儿患有Down"s综合征(DS)时,母亲血淸甲胎球蛋白(MSAFP) 水平,在孕中期早期倾向低于正常。据推测,原因为DS胎儿产生AFP比正常胎儿 少。本文检查和对比了第17〜28孕周患有和末忠DS胎儿血清AFP水平。在正常胎 儿中,这一期间血清AFP水平直线下降。20周前,DS血清AFP与正常胎儿相同, 怛20周后AFP下降得比正常快。到孕中期,其水平比正常低。这提示,用作筛选 DS的低MSAFP水平不能通过DS胎儿本身的低AFP水平解释。

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