【痛风免疫遗传学机制研究进展】 痛风机制

痛风免疫遗传学机制研究进展

痛风(gout)是嘌呤代谢异常或高尿血酸沉积所引起的一组常见的综合 征，也是最为常见的一种炎症性关节疾病。其临床特征为关节炎、泌尿结石、尿 酸盐肾病以及痛风石等，严重者可出现残疾和肾功能不全，剧烈的刺痛感给患者 的身心带来沉重的负担[1]。近几年，随着痛风患病率的居高不下和患者的日渐 年轻化，各国研究学者加快探索痛风的发病机制及有效的治疗方案，并取得了显 著的成果。越来越多的证据表明，痛风的发生及病情的发展程度受到环境因素和 遗传因素的共同作用。

痛风的遗传模式异常复杂，由一系列主效和微效基因相互作用进而调 控疾病的发生和病情的发展，但具体机制尚不明确[2]。随着基因分子生物学与 免疫学的发展，机体内炎症、免疫反应(尤其是天然免疫)与痛风有着紧密的关联， 炎性细胞因子、抗原、免疫球蛋白和各类受体等已成为痛风发病机制的关键因子 [3-4]。本文就痛风最新的免疫遗传学研究进展进行综述，以促进人们对痛风发病 机理的理解。

1 Toll样受体(TLRs)家族 TLRs是参与非特异性免疫的一类非常重要的蛋白质分子家族，也是 机体非特异性免疫与特异性免疫相互连接的桥梁。当外界细菌或病毒等微生物突 破机体的物理屏障进入体内时，TLRs可以识别它们并通过调控多种通路激发机 体免疫应答，在炎症因子产生、信号传递及固有免疫过程中发挥重要作用[5]。

随着研究的深入，有人发现尿酸钠可作为一种“危险信号”直接或间接被TLRs识 别，最终激活核转录因子-кB(NF-кB)，介导痛风性炎症反应[6]。

Liu-Bryan等[7]通过TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛风小鼠实验观察到，尿酸钠结晶可作用于软骨细胞，通过TLR-2-MyD88信号转导途径，激 活NF-κB，促进一氧化氮(NO)的产生，而NO则通过促进软骨细胞的溶解和钙化 产生痛风性关节炎症反应。有研究表明，TLR2基因多态性位点Aln753Gln与过敏 性疾病患者体内免疫球蛋白E的增加显著相关，除此之外，此位点还可能是白癜 风、感染性心内膜炎和皮肤过敏的易感因素[4]。尽管TLR2Aln753Gln可能在多个 免疫反应过程中起着重要作用，然而，多个研究却表明其与痛风的发生并没有显 著的关联性，也没有发现TLR2其他几个多态性位点如Arg677Trp、rs574 370 8以 及rs469 648 0与痛风有关联[4，8-9]。

Qing等[10]通过病例对照探究TLR4rs214 935 6 与痛风的关联性，结果表明，该位点TT基因型是痛风的易感因素。

荷兰学者Radstake等[11-12]的研究显示，TLR4基因多态性位点Asp299Gly可降低 荷兰人群风湿性关节炎的易感性，但是，中国学者却表示TLR4基因Asp299Gly， Thr399Ile与汉族人群的原发性痛风性关节炎没有明显的关系。

地域、饮食习惯和物种的差异性可能是研究结论不一致的主要原因， 确切的结论有待进一步验证，TLRs家族其他成员与痛风的联系也有待进一步去 探索。

2 白细胞介素(IL) IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类炎性细胞因子，在信息 传递、免疫调节和炎症反应中起着重要作用，目前至少发现了38种IL。

IL-1是一类主要由单核巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，参与细胞增 殖、分化和凋亡等多种生物学过程[13]。多项研究成果证实，IL-1作为痛风的一 个重要炎性介质，介导炎症反应的发生，对急性和慢性痛风性关节炎起着重要作 用[14]。IL-1β在急性痛风性关节炎患者的血清及关节液内的含量明显比正常人高， 并与血清尿酸、关节液尿酸水平相关[15]。一篇荟萃分析文章显示，IL-1多态性 位点rs114 362 3等位基因G可能是类风湿关节炎的保护因素。此外，中国沿海地 区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易感性没有 显著关联[16-17]。Lo等[18]在中国台湾人群中通过病例对照研究IL-1Ra多态性与 痛风的关联，发现2组之间在基因型和等位基因频率并没有显著性差异，由此推 测IL-1Ra基因多态性位点并不能作为台湾人群痛风易感性的遗传标记。此外，中 国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易感性没有显著关联[16-17]。更多有价值的位点有待挖掘。

IL-6主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产 生，能够激活B细胞和T细胞进行活化、增殖，参与多种疾病的免疫调控和炎症反 应，临床上有人将IL-6作为判断痛风和强直性脊柱炎等疾病的活动性和严重程度 的指标[13]。有研究发现，-174G/C GG基因型的参与者IL-6含量比CC基因型高， 而-572C/G CG基因型的参与者IL-6含量比GG基因型低，这2个位点可能与痛风的 易感性相关[19]。Tsai等[19]通过关联分析对IL-6水平及IL-6基因启动子区4个多态 性位点-597G/A、-572C/G、-373A(m)T(n)和-174G/C进行研究，证实了痛风组体 内IL-6的含量比健康对照组要高，但是并没有发现这4个位点与痛风的显著关联性。

IL家族其他多个成员在痛风免疫调节中同样起着至关重要的作用。如 IL-8和IL-12都可激活淋巴细胞，参与多种免疫反应途径，Liu等[20]对中国男性人 群进行关联分析，探究IL-8 -251T/A， IL-12B 1188A/C多态性与痛风是否存在关联，结果显示，IL-8-251位T 等位基因是痛风的易感因素，而IL-12B A等位基因则是痛风的易感因素。

3 其他免疫相关基因 NLRP3炎性体是一类模式识别受体，是天然免疫系统对外来病原体和 危险信号的一种重要感受器，并产生相应的应答。随着研究的深入，人们发现 NLRP3炎性体与痛风的发生密切相关，尿酸盐结晶被模式受体识别后，促进 NLRP3的合成和成熟IL-1β的释放，进而诱导痛风炎症的发生[21]。通过单钠尿酸 盐结晶刺激NLRP3基因缺失的小鼠模型或鼠巨噬细胞，结果都表明NLRP3是尿酸 盐结晶诱发炎症反应所必需的[22-23]。现有的研究结果提示，NLRP33"-UTR rs107 545 58多态性与中国汉族人群痛风性关节炎的发生相关，NLRP3 rs358 294 19多 态性与人类多种疾病的易感性增加有关，其中包括类风湿关节炎、炎性肠胃疾病、 过敏性皮炎和HIV等[24-25]。Meng等[26]是首次进行NLRP3基因多态性与原发性 痛风关节炎关联性的研究，他们将试验组和对照组(各480例)中NLRP3基因的17 个标签SNP进行分型，统计学分析之后发现，只有rs751 299 8差异有统计学意义 (P 0.05)。有待更深入的临床研究和功能分析去发现更多潜在的、与原发性痛风 性关节炎风险相关的NLRP3多态性位点。

Li等[27]课题组对大样本量中国汉族人群(4275例痛风患者和6272例 健康对照者)运用全基因组关联分析(GWAS)，以期在全基因组范围内寻找与痛风相关的基因和位点，最终发现多个新的痛风性关节炎风险位点，其中与免疫相关 有：BCAS3 rs116 531 76和rs990 527 4，KCNQ1 rs179 785，BCAS3可调节γ-干扰 素引发炎体反应而KCNQ1参与先天性免疫应答。

4 小 结 综上所述，机体内参与免疫调节的各类细胞因子、受体及相关的基因 和位点等在痛风、关节炎发病机制中扮演着重要角色。通过各方努力已经取得很 大的成果，找到许多关键的候选基因和位点。目前尿酸钠结晶被TLRs识别激活 NF-кB通路介导炎症反应取得共识，但TLRs家族内部成员与痛风的关联有所区 别：TLR2几个多态性位点与痛风关联不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的关 联受多方面因素影响。IL家族在痛风免疫调节中起重要的作用，IL-1、IL-6与痛 风炎症反应关系密切但并不是痛风的遗传标记，IL-8和IL-12的等位基因则是痛风 的易感因素;其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风遗传因 素的关联也逐渐被了解。虽然痛风的免疫遗传学机制研究时时有新进展，仍有很 多未解之谜需要去破解。加强研究参与免疫炎症反应的一系列基因和多态性位点 在痛风发生中的作用，将有助于进一步从遗传分子水平阐明痛风的发病机制，为 痛风的预防、诊断及治疗提供新的思路，特异靶点药物的开发与应用也将会取得 重大进展。

作者：张剑勇 肖敏 张薇 李丹 来源：风湿病与关节炎 2016年10 期