Sakamoto等[8]检测了胰腺癌组织中神经营养因子与受体的表达情况。
研究发现,TrkA的表达升高与癌细胞增殖以及TrkC与癌的血管和神经浸润间都 存在显著关系。提出了胰腺导管腺癌的发展受NTs Trk相互作用调节这1假说, 随后的许多研究支持了这1观点。
Zhang等[10]检测了胰腺癌组织和细胞系中神经营养因子及其受体的表 达水平。NGF受体在所有标本和细胞系中均有表达。NGF对胰腺癌细胞生长的影 响依赖于TrkA和p75NTR间的比率和表达水平。TrkA表达水平增高,表现为更高 频率的神经浸润和腹部疼痛的发生,而p75NTR的情况恰好与之相反。该实验证 明了在胰腺癌中NGF根据TrkA和p75NTR比率和表达情况的不同既发挥着刺激 作用又发挥抑制作用。
1.3 GDNF与肿瘤神经浸润 GDNF信号通过包含GFRα1和RET在内的多组受体在神经元的存活与分化 中发挥重要作用。研究表明GDNF可以促进胰腺癌细胞浸润。Okada等[13]研 究发现多株胰腺癌细胞系中均表达有丰富的c ret原癌基因mRNA和RET蛋白。胰腺癌细胞与能够产生和分泌GDNF的人神经胶质瘤细胞共培养后,迁移能力大 幅提高。这提示胰腺癌细胞的神经浸润是通过GDNF与其受体(c ret原癌基因的 产物)直接作用,沿着壁内神经节内GDNF的浓度梯度扩散的。Veit等[14]研究 发现,胰腺癌细胞系显著表达编码RET51同型异构体mRNA。如来源于原发性胰 腺癌伴局部淋巴结转移的PANC 1细胞系表达RET和GDNF受体家族中的 GFRα1成分。GDNF在体内、体外被证明对胰腺癌细胞具有化学趋化功能。
Iwahashi等[1]研究了胆管癌发生神经浸润与GDNF、GFRα1和RET的关 系。研究显示:在正常胆管组织中,胆管上皮强表达GDNF。远端胆管比近端胆 管表达更强;
胆管上皮不表达GFRα1和RET。发生神经浸润组肿瘤细胞中更多地 观察到中到强度的GDNF染色。而GFRα1的表达在相同的切片中未发现与神经浸 润有关联。胆管癌组织中未检测到RET表达。表达GDNF肿瘤细胞的迁移能力比 共培养表达RET和GFRα1的细胞增强。在胆管癌细胞中表达的GDNF和在周围神 经组织中表达的GFRα1和RET可能通过分子间的化学吸引在胆管癌神经浸润中 发挥重要作用。
2 神经浸润发生的可能机制 2.1 NT及其受体参与的信号途径 2.2 Trk相关基因甲基化与肿瘤神经浸润 2.3 NT对MMPs的影响 3 抗肿瘤神经浸润的特异性治疗
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