PVC输液制品的安全性研究 PVC制品

PVC输液制品的安全性研究

PVC为无定形结构的白色粉末，支化度较小，相对密度1.4左右，玻 璃化温度77~90℃，170℃左右开始分解[1]，对光和热的稳定性差，在100℃以上 或经长时间阳光曝晒，就会分解而产生氯化氢，并进一步自动催化分解，引起变 色，物理机械性能也迅速下降，在实际应用中必须加入稳定剂以提高对热和光的 稳定性。

聚氯乙烯简称PVC,是由氯乙烯在引发剂作用下聚合而成的热塑性树 脂。PVC树脂粉没有应用价值，必须加入增塑剂、稳定剂、润滑剂等才可使用。

临床上使用的PVC输液制品由于具有投资少、生产安全、生产工序少、体积小、 重量轻、临床应用方便等优点而得到广泛应用，但在实际应用中也存在诸多严重 问题，一方面，PVC输液制品在生产过程中为增加PVC的柔软性和回弹性，需要 加入35%~40%的增塑剂邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯(DEHP),但DEHP易从PVC 塑料中析出，当接触到含脂质的组织，如血液、脂肪等更易从塑料中迁移到药物 溶液中[1],并与药液一起进入人体，给患者的健康造成潜在的危害，或使患者增 添新的致病隐患。DEHP可以在组织、血液和体液中蓄积并引起肝毒性、生殖毒 性等，DEHP作为一种内源性干扰因子还存在严重的致癌性[2].另一方面，PVC 输液制品对某些药物存在吸附作用或与之发生化学反应，从而降低了药效，达不 到治疗作用。为了保证用药的安全性和有效性，减少PVC材料对人类健康的危害， 现对近十年有关PVC输液制品的安全性研究进展作一综述，为临床上输液器的选 择和新产品的研发提供参考。

1PVC输液制品对药物的作用 1.1PVC输液制品对化学药注射剂的作用 1.1.1PVC输液器对化学药物的吸附作用张恩娟等[3]比较了不同厂家 的PVC输液器与TPE输液器对硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯的吸附 作用，结果发现，PVC输液器对3种药物的最大吸附率分别为37.13%、16.52%、15.60%,而TPE输液器对这3种药物几乎没有吸附作用。PVC输液器对这3种药物的 吸附程度与药物化学结构中的硝基数目有关，硝基数目越多，吸附程度越严重。

王华生等[4]在研究硝酸甘油注射液和单硝酸异山梨酯注射液流经PVC及TPE输 液器后药物的含量变化时发现，与起始药物含量相比，流经PVC输液器后的硝酸 甘油含量降低了40%,单硝酸异山梨酯的含量降低了7.1%,而流经TPE输液器后药 物的含量几乎没有变化。谢新艺等[5]采用聚氨酯(PU)、PVC和TPE3种输液器同 时输注硝酸甘油5%葡萄糖注射液120min时发现，PVC输液器和PU输液器对硝酸 甘油都存在严重吸附作用，且吸附作用在15min时最大，随时间的延长，吸附作 用降低。

蔜新等[6]研究表明，PVC输液器对硝酸甘油的吸附作用与输液时间、 输液速度和药物浓度成正比，浓度越高，输液速度越高，吸附作用越强。PVC输 液器对硝酸甘油的吸附作用还与输液器中DEHP的添加量有关，DE-HP的添加量 越高，对硝酸甘油的吸附量越大[7].Schneider等[8]采用PVC输液管和非PVC输液 管对氯硝西泮、氯硝西泮与吗啡的混合溶液进行了吸附试验研究，并以生理盐水 作为对照。结果发现，两种溶液在流经PVC输液器时，氯硝西泮都有损失，最高 吸附率达50%,而两种溶液在非PVC管中几乎不发生吸附。Schneider还在对劳拉西 泮的研究中发现，当药液以高浓度流经输液管路时(劳拉西泮总量为4mg),管路对 药物的吸附率约为25%;当药液以低浓度流经输液管路时(劳拉西泮总量为2mg), 吸附率约为50%. 辛凤鲜等[9]分别用TPE输液器和PVC输液器输注尼莫地平注射液，结 果在输液过程中PVC输液器对尼莫地平的最高吸附可达到38.1%,而TPE输液器对 尼莫地平不存在吸附作用。祁金文等[10]指出，微泵给药时，PVC输液器对尼莫 地平注射液的吸附率在60min时高达40%,90min降到11%,然后缓慢降低。敖薪等 [11]发现，PVC输液器对酚妥拉明有显着吸附作用，输液开始30min后吸附作用 减弱，至60min基本恢复至原液水平，90min时几乎完全恢复至原液水平;药物浓 度越高吸附作用越大，但吸附作用不会因输液时间的延长而积累;吸附程度与输 液速度无关，与药物浓度成正比。川芎嗪注射液在通过一次性PVC输液器时存在 被吸附的现象，开始时吸附程度大于5%,在输液过程中吸附程度逐渐降低，输液 时间越长，吸附作用越严重。在常规1h输液过程中，吸附率不超过2%,但输液过 程超过4h时吸附率超过6%[12].吕承哲等[13]将左旋丁苯酞氯化钠注射液流经 PVC输液器和PP输液器，在120min内不同时间段收集流出液样品，测定含量， 并分别与流经输液器前(0min)的结果进行比较，结果显示，PVC输液器对左旋丁 苯酞氯化钠注射液有明显的吸附作用，在10min时吸附率最大，最高吸附率达31.46%,以后的输液过程中吸附率逐渐减少，而PP输液器对左旋丁苯酞氯化钠注 射液未见明显的吸附作用。

1.1.2PVC输液器与化学药物之间的化学反应辛凤鲜[14]研究发现，硝 酸甘油药液经过PVC输液器后，药液浓度可降低17.1%~63.2%,并且有新物质产生。

因此，硝酸甘油与PVC输液器之间作用方式很可能不是吸附，否则不会有新物质 产生。由于硝酸甘油和PVC的增塑剂DEHP都属于酯类化合物，在一定条件下有 可能发生酯交换反应，或许这种新物质是硝酸甘油与DEHP发生酯交换的产物。

1.1.3PVC输液袋对化学药物的吸附作用徐小薇等[15-16]研究报道，在 PVC输液袋中，硝酸异山梨酯在24h内含量降低了35.14%,硝酸甘油注射液的含量 减少了51.88%,硝酸异山梨酯在48h内的最大吸附率达41.31%,硝酸甘油的吸附率 在48h内高达66.45%.而在非PVC输液袋中这两种药物的含量几乎没有发生变化。

另有报道指出，PVC输液袋对硝酸甘油存在严重吸附作用，在4h的时间内，吸附 率随时间的延长而增大，最高吸附率达56.97%,而存放在聚丙烯(PP)输液袋和非 PVC软袋和玻璃输液瓶中的硝酸甘油的含量未见减少[17-18]. 张毅兰等[19]将地西泮注射液分别注入PVC和非PVC包装的5%葡萄 糖溶液9d时含量降至90%;在室温放置2d,地西泮在0.9%氯化钠注射液中药物含量 降至88.3%,至5%葡萄糖注射液中药物含量降至86.6%.笔者将PVC输液袋中的药 液取出，用水洗PVC输液袋几次收集水洗液，再用甲醇充满PVC输液袋，放置5d, 从甲醇溶液中测到了伏立康唑的存在，但最后1次水洗液中没有检测到伏立康唑， 由此说明PVC输液袋对伏立康唑有一定的吸附作用。

孙丽丽等[20]将盐酸胺碘酮注射液和表柔比星注射液分别在PVC输液 袋中留置48h后，含量分别下降至初始含量的76.76%和89.84%,且随时间延长，含 量一直下降;而在M312C非PVC输液袋和玻璃输液瓶中留置48h后，两种药物的含 量下降都不超过5%,说明PVC输液袋对盐酸胺碘酮和表柔比星存在一定的吸附作 用。Frenette等[21] 将左旋甲状腺素在PVC输液袋、聚烯烃输液袋和玻璃瓶中留置24h,在 玻璃瓶和聚烯烃袋中左旋甲状腺素的含量没有发生明显的变化，而在PVC输液袋 中，1h内药物含量下降了10%,以后吸附率先减小后增大再减小。

1.2PVC输液制品对中药注射剂的吸附作用目前，文献中只有PVC输液袋对某些中药注射剂吸附作用的研究报道， 未见其他输液制品与中药注射剂之间的相互作用的研究报道。孙燕伟等[22]将丹 红注射液、丹参注射液、冠心宁注射液分别加入含5%葡萄糖注射液的PVC输液 袋中，放置24h后，PVC对3种注射液的共有成分原儿茶醛的吸附率高达30%,对其 中的酮类成分的吸附率为16.1%. 1.3PVC输液制品对生物制品的吸附作用。

PVC管对生物制品的吸附作用Zahid等[23]考察PVC管和PE管对胰岛 素的吸附情况时，发现PVC管的吸附较严重，以0.5mL/h的流速时，吸附率为 36.70%,以0.1mL/min时，吸附率高达45.81%,且PVC管比表面积越大吸附越严重， 而PE管几乎无吸附作用。

PVC输液袋对生物制品的吸附作用董振海等[24]将尿激酶加入5%葡 萄糖溶液的PVC袋装输液后20~30min内其浓度减少了15%~20%,而装在PP袋和玻 璃瓶内的尿激酶浓度在24h内没有下降，说明PVC输液袋对尿激酶存在一定的吸 附作用，而PP袋和玻璃瓶对尿激酶不存在吸附作用。徐小薇等[15-16]研究发现， 在PVC输液袋中，24h胰岛素的吸附率在19.2%~21.1%之间，48h在31.17%~34.28% 之间。黄义昆等[25-26]将胰岛素加入装有0.9%氯化钠注射液的3种不同材质输液 器(PVC输液袋、PP输液袋、玻璃瓶)中，测定12h内药物浓度的变化。结果显示， 在PVC输液袋中，胰岛素药物含量有显着下降，且随着留置时间的延长，含量下 降越明显;而胰岛素在PP输液袋及玻璃瓶中有很好的稳定性。黄义昆等[27]将环孢 素注射液分别加入PVC输液袋及玻璃瓶中，结果发现PVC输液袋对环孢素有较强 的吸附作用，8~12h达吸附平衡，12h最大吸附率为38.66%,而玻璃瓶对环孢素几 乎无吸附影响。

PVC输液制品中DEHP的迁移作用2.1PVC输液袋中DEHP的迁移作用 孙丽丽等[26]考察了盐酸胺碘酮注射液在PVC输液袋、M312C非PVC输液袋和玻 璃输液瓶中的吸着性，结果显示，盐酸胺碘酮能加速PVC输液袋中DE-HP的溶出。

Trissel等[28]也指出，盐酸胺碘酮能加速PVC输液袋中的DEHP溶出。Kim等[29] 研究了紫杉醇载药聚合胶束和普通紫杉醇注射液对PVC输液袋中DEHP的释放行 为的影响时发现，两种剂型的药物含量在PVC输液袋中都没有明显变化，但两种 剂型都能溶出PVC输液袋中的DE-HP,紫杉醇载药胶束能明显减少DEHP的释放 量，比紫杉醇注射液中DEHP的释放量减少了2.9%,这可能是由于紫杉醇载药胶束 中加入了PEG,PEG能减少DEHP溶出的缘故。PVC输液器中DEHP的迁移作用紫杉醇注射液制备过程中用到的聚氧 乙烯蓖麻油和乙醇易使PVC输液器中的增塑剂DEHP溶解到药物中，造成药液浑 浊而导致患者发生严重的不良反应。张恩娟等[30]测定流经PVC输液器后的收集 液中DEHP的含量时发现，紫杉醇注射液通过8种PVC输液器后DEHP溶出总量分 别为1408、9393、6576.5、2412.6、8194.4、0、8477.2、8037.4μg;且输注时间越 长，DEHP溶出越多。另外，DEHP的溶出量还与温度有关，温度越高，DEHP溶 出越多[31].另外，国家食品药品监督管理局指出，使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇做 增溶剂的药物如注射用多西他赛、多西他赛注射液、紫杉醇注射液、氯霉素注射 液、注射用氟康唑、氢化可的松注射液、氢化泼尼松注射液、醋酸泼尼松龙注射 液等可能会将PVC输液器中的DEHP溶出，因此，在静脉输注这些药物时，要选 择非PVC输液器。

3结语 PVC输液制品对药物的吸附作用或与之发生化学反应，对有些药物的 实验研究和临床应用造成了很大的影响，由于吸附或化学反应造成的有效浓度下 降很可能会造成药物治疗效果差或无效;同时，PVC输液制品中添加的无法降解 的有毒物质DEHP对环境和人体健康造成严重威胁，虽然多数情况下从PVC医疗 器械中释放出DEHP的量不会产生不良反应，但是对特殊人群主要是男性胎儿、 男性新生儿、青春发育期的男性、孕妇和哺乳期的妇女有潜在的高危风险。

虽然有些药品在说明书中标注了是否可用PVC输液器，但绝大多数药 物与PVC输液制品之间的相容性并未得到证实，因此，为了保证用药的安全性和 有效性，建议逐步减少并取消PVC输液制品，改用其他安全的非PVC输液制品， 如TPE输液制品、超低密度聚乙烯(PE)输液制品等;同时，企业在申报新药时，需 要提交药物吸附性方面的研究报告，并在说明书中公示药物相容性的信息，以便 临床上合理选择输液器具的种类;国家也应大力支持输液器生产企业研发环保、 安全、无吸附的一次性输液器，逐步替代PVC输液器。