[小细胞肺癌的靶向治疗研究进展]小细胞肺癌特效药

小细胞肺癌的靶向治疗研究进展

收稿日期2017-06-14 在影响全球癌症死亡率的风险因子中，肺癌处于前列，其临床预后差， 5年生存率低于7%[1]。直接或间接性吸烟是影响肺癌发生发展的主要风险因子之 一[2]。根据组织学特性临床中将肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）（约占所有 肺癌的85%）以及小细胞肺癌（SCLC）（约占所有肺癌的15%）两大类型。其 中非小细胞肺癌又可进一步分为腺癌、鳞状细胞癌以及大细胞癌[3]。另一方面， 小细胞肺癌由于其神经内分泌特性可以被清楚地鉴别出来，除形态学以及组织学 之外，根据生长速度以及远处转移的难易程度特性又将小细胞肺癌分为局限性疾 病（limited stage disease，LD）以及广泛性疾病（extensive stage disease，ED）。

超过2/3的病人被诊断为广泛性疾病，且转移常见于对侧肺、肝脏、脑以及骨等 处[4]。该研究探讨了小细胞肺癌的靶向治疗研究进展以及未来亟需解决的问题， 从而为临床治疗小细胞肺癌提供可靠线索。

1目前临床治疗小细胞肺癌方案 在过去的30年开展了广泛的基础和临床研究中，尽管对小细胞肺癌的 发生发展取得了一些认识，但小细胞肺癌的临床治疗效果并没有得到很大的提高。

臨床上对于局限性阶段疾病而言，治疗方案主要为手术或者胸部放射疗法加上化 学疗法，对于那些广泛性疾病而言，治疗手段仅依靠全身性化学疗法，不同的化 疗方案被用来提高病人的生存率以及生存质量[5]。目前临床上均将顺铂或者卡 铂加上依托泊苷作为一线治疗方案用于小细胞肺癌的治疗，放射疗法仅用于病灶 局限于肺原位的局限性疾病[6]。尽管大多数的小细胞肺癌病人起初对化学疗法 以及放射疗法敏感，治疗效果较好，但一般6个月后会产生耐药最终导致肿瘤的 复发，这限制了病人总体生存率，结果导致其5年生存率低于7%[7]。因此，迫切 需要寻找有效的靶向治疗方案来提高小细胞肺癌病人的无病生存率。

2靶向疗法应用于临床前以及临床试验测试对小细胞肺癌的治疗 2.1靶向MYC过表达的SCLC耐药是目前临床治疗小细胞肺癌的一个重要的阻碍因素，因此寻找有效 的靶向治疗方案去克服小细胞肺癌的耐药性成为目前亟需解决的问题。大约20% 的小细胞肺癌拥有转录因子MYC基因的改变，MYC异常扩增会导致肿瘤的发生 和肿瘤的耐药[8]，有研究显示抑制MYC活性并不能够达到有效的治疗效果，相 应的，由于MYC可以转录调节Aurora A和B，新的Aurora激酶抑制剂能够对小细 胞肺癌产生明显的治疗效果[9-10]，临床前的动物模型试验也证实了此结果。

Aurora A抑制剂Alisertib目前也处于临床Ⅱ期试验中，用于治疗小细胞肺癌病人 （表1）。另外，Alisertib与紫杉烷联合用药或许会达到更加有效的治疗效果。

2.2通过恢复P53和RB1的功能来实现对SCLC的治疗 2014年有一项研究报道将小细胞肺癌病人血液里的循环肿瘤细胞 （circulating tumor cell，CTC）分离出来，随后将其移植到免疫缺陷的小鼠皮下， 利用此异种移植模型来评价顺铂和依托泊苷联合用药的有效性[11]。抑癌基因 P53和RB1在几乎所有的小细胞肺癌中存在变异，因此尝试恢复这二者的功能将 会是很好的治疗线路[12]，有研究表明将野生型的P53基因导入P53突变的肿瘤细 胞中会明显地引起肿瘤细胞的凋亡，因此利用小分子化合物使突变型P53基因恢 复其正常功能来达到抑制肿瘤生长这一方法得到广泛关注[13]，目前，这些小分 子化合物成员之一——PRIMA-1MET用来治疗实体肿瘤已经进入临床试验阶段， 其结果有待公布[14]。

相比而言，利用小分子化合物来恢复RB1的功能目前尚不能做到，但 破坏RB1的功能能够明显改变靶向肿瘤细胞生长增殖的靶点。有文献报道，抑制 EZH2可以明显抑制小细胞肺癌细胞系的生长、增殖以及引起明显的凋亡。这也 表明靶向转录调节因子也可以是很好的治疗方案[15]。

2.3靶向RTK家族以及DNA修复蛋白 磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信号转导通路在 调控细胞增殖、分化、凋亡和代谢等细胞功能中发挥着重要的作用[16]。由于PI3K 信号转导通路在小细胞肺癌中也存在着异常激活，因此靶向PI3K信号通路在临床 上也可以实现很好的治疗效果，同时也逆转了化疗耐药性。临床试验中mTOR单 药并没有产生明显的抗肿瘤效应[17]，然而联合用药，双重抑制PI3K和mTOR则 能够有效地避免PI3K信号通路的负反馈激活，因此产生明显的抗肿瘤效果[18]。

一些受体酪氨酸激酶，比如KIT，MET，EGFR，FGFR以及IGF1R等被发现在小细胞肺癌中存在突变或者基因扩增或过表达[19]。FGFR1基因的扩增 发生在大约6%的小细胞肺癌病人中，一些肿瘤已经显示对FGFR抑制剂的敏感性， 并且此研究结果已经进入临床试验过程中（表1）[20]。但大多的化合物靶向这 些激酶没有产生很明显的抑癌效应，值得注意的是，根据不同的生物标志物来选 择合适的治疗手段对于提高小细胞肺癌病人的生存率具有重要的指导意义。

一些DNA修复基因在小细胞肺癌中也存在着突变，通过蛋白质组学 分析技术发现在一些小细胞肺癌细胞系中，PARP-1和Chk1存在着过表达[21]。

在临床前的研究过程中，不同的PARP抑制剂也显示了一定的抗肿瘤效应（表1）， 并且加大了化疗的敏感性，因此联合PARP抑制剂与化疗或许会是很好的治疗方 案。

抗凋亡蛋白BCL-2几乎在所有的小细胞肺癌细胞系以及肿瘤组织中 存在过表达[22]。在小细胞肺癌的细胞系以及异种移植的小鼠模型中，抑制BCL-2 可以产生明显的抗肿瘤效应，但不幸的是，临床产生的效果并不是很明显[23]。

然而2015年有文献报道指出联合BCL-2抑制剂与mTOR抑制剂可以导致小细胞肺 癌细胞系、异种移植小鼠模型以及遗传基因工程小鼠模型产生明显的凋亡以及抑 制肿瘤的增殖[24]。

研究显示，小细胞肺癌同时伴有高密度的血管形成以及血清中含有大 量的血管内皮生长因子。抗血管形成化合物用于治疗小细胞肺癌病人已进入评价 过程。贝伐单抗，一种靶向血管内皮生长因子的人源单克隆抗体，显示了明显的 抗肿瘤效应[25]。近期的临床研究也表明贝伐单抗加上一线的化疗方案（顺铂加 依托泊苷）对广泛性的小细胞肺癌有很好的治疗效果[26]。

2.4免疫疗法 免疫疗法在肺癌的治疗过程中取得了有效的成果[27]。在小细胞肺癌 中MHC抗原的表达有明显的降低，这在很大程度上导致肿瘤能够逃避免疫监视 [28]。程序性死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）以及程序性死亡蛋白腺体1 （programmed death ligand 1，PD-L1），二者作为肿瘤抗免疫疗法的主要靶点， 已经利用免疫组织化学以及RNA技术在小细胞肺癌中进行检测[29]。有研究表明， 患有肺癌的吸烟者对PD-1以及PD-L1的封闭疗法具有很好的回应，并且PD-L1抗 体尼莫单抗已经批准用于二线治疗鳞状细胞癌，这种类型的癌与小细胞肺癌类似 （表1）[30]。因此，免疫监测点抑制单独疗法或者与化学疗法联合应用，代表 了潜在有效的靶向治疗小细胞肺癌的治疗方案。伊曲利单抗，作为一种人源化的CTLA-4 IgG1单克隆抗体，用于治疗Ⅲ级别的非小细胞肺癌（stage Ⅲ NSCLC） 以及广泛性的小细胞肺癌，已经开始了随机的双盲试验（表1）。此项结果显示， 相比于紫杉醇或者卡铂而言，伊曲利單抗显示了明显的抗肿瘤效果（美国国家临 床试验编号 NCT01450761）[31]。基于这些结果，伊曲利单抗联合顺铂或者依 托泊苷的有效性已经进入临床评价阶段，其结果让人期待。

3结论 小细胞肺癌是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，其发 生发展由各种细胞信号转导通路激活以及基因突变导致，这让其具有独特的生物 学特性以及临床特征。过去的10年中，不同种类的体内体外的、临床以及临床前 的小细胞肺癌模型研究对于其治疗并未取得很好的成果，因此更加详细地了解小 细胞肺癌的发生发展以及寻找更加有效的治疗方案已经成为临床以及临床前亟 需解决的问题。特异的细胞来源以及基因突变特性是导致肿瘤发生以及耐药的根 本原因，因此，更加详细地了解其起源以及分子改变或许有利于发现更加有效的 治疗方案，从而有效地阻止小细胞肺癌的发生发展。

遺传基因以及表观遗传的深度分析肿瘤耐药已经成为研究重点，因此， 扩大有限的肿瘤样本的收集成为亟需解决的问题。基于这点，循环肿瘤细胞异种 移植模型（CTX）拥有明显的优势，可以用来发现个人不同的耐药机制。进一步 的，小细胞肺癌的遗传基因工程小鼠模型可以帮助人们发现小细胞肺癌的分子以 及细胞变化，寻找更为有效的靶向治疗方案。重要的是，免疫监测点抑制剂或许 可以用来很好地治疗与吸烟有关的小细胞肺癌。

针对小细胞肺癌，提高其5年生存率，需要做出以下几点：①增加小 细胞肺癌研究工具（包括未经治疗的以及经治疗又耐药的肿瘤组织的收集，临床 前的小鼠模型）；
②高质量的病人的分子变异分析（包括复发的以及取得良好治 疗效果的病人）；
③促进更多的靶向药物进行临床试验。目前，早期临床试验表 明大多的靶向药物并没有产生明显的抗肿瘤效应，因此，对于不同的病人寻找合 适的生物标志物以及有效的联合靶向治疗方案成为亟需解决的问题。

45卷23期卞 兴等小细胞肺癌的靶向治疗研究进展